末端回肠造口早期还纳的可行性及安全性的Meta分析

杨伟 陈洁静 倪庆

末端回肠造瘘可预防直肠癌术后吻合口漏，并可降低吻合口漏后的严重程度[1]。通常造瘘状态可能维持3～6个月，近一半的患者会发生造口相关并发症，甚至有些患者因为各种因素无法还纳，影响患者的生活质量和预后[2]。关于造口还纳时间目前仍未统一，一般建议3个月以后[3]，而早期还纳相对于晚期还纳或标准时间还纳，已有多项随机对照试验表明早期还纳造口的安全性[4]，且早期还纳造口可成为快速康复外科的重要一环[5]。最近又有数个随机对照试验结果发表，因此本研究拟对2000年1月至2019年11月发表的比较早期还纳和晚期还纳的文献进行Meta分析，为早期还纳造瘘口的安全性和有效性提供依据。

资料与方法

一、文献纳入排除标准

1.纳入标准：①设计类型为随机对照试验或病例对照研究；②早期造口还纳时间为造瘘术后2周之内，晚期还纳定义为至少2月以后；③从2000年1月至2019年11月发表的所有关于早期还纳对比晚期还纳的临床研究，包含临床病理特征资料以及术后近期和远期并发症。

2.排除标准：①重复发表的文献；②不含对照组的文献；③研究结果不包含安全性和有效性评价；④早期还纳时间与定义时间差异明显；⑤已发表的综述或Meta分析。

二、文献检索

以“末端回肠造口”“早期还纳”“ileostomy”“early clsure”“stoma”“reversal”为检索词检索万方、中国知网、Cochrane Library、PubMed、SpringerLink、EBSCO、MEDLINE等数据库，时间从2000年1月至2019年11月，包括病例对照研究或随机对照试验等，检索流程见图1。

三、文献筛选与质量评价

所有的临床数据均由两位评价者独立提取，若有分歧再由第三位加入讨论，一般资料包括作者、发表年份、国家或地区、设计类型、病例数、年龄、性别、术前合并症、肿瘤位置、术前辅助放化疗、肿瘤分期以及还纳手术时间，主要观察结局指标包括手术时间、术后并发症、吻合口漏、肠梗阻、切口感染、造口相关并发症。纳入的文献根据Cochrane文献质量评估手册及NOS量表进行评估。

四、统计学方法

图1 检索流程图

所有数据采用RevMan5.3进行分析，异质性采用I2评估，若I2＜50则异质性不明显，采用固定效应模型，若I2＞50%则异质性较大，反之采用随机效应模型，计数资料采用OR统计分析，平均差和95%可信区间评价连续型变量，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果及质量评价

通过数据库检索获得文献174篇，通过阅读标题等排除明显不符的文献102篇，初步纳入文献72篇，通过阅读摘要，排除不相关及非临床研究的文献共51篇，根据纳入和排除标准最终纳入符合条件的文献9篇[5-13]。通过Cochrane文献质量评估纳入的RCT研究均存在偏倚风险，通过NOS量表评价纳入的两篇病例对照研究，评分均为7分，属于高质量的病例对照研究，见图2及表1。

二、纳入文献的基本特征

纳入的文献均为外文文献，包括7篇前瞻性对照试验以及2篇病例对照研究，包括研究组355例，对照组419例，各研究中早期还纳组和晚期还纳组的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤分期、术前放化疗等基本特征见表2。

三、Meta分析结果

1.手术时间

8篇文献报道了还纳手术的时间，Meta分析显示早期还纳组手术时间明显少于晚期还纳组（MD=-12.14；95%CI：-18.95～-5.33；P=0.0005），但异质性较大，I2=80%，见图3，通过revman软件逐一剔除纳入文献进行敏感性分析后，I2值仍均＞50%。

2.术后并发症

9篇文献均报道了总体术后并发症，早期还纳组并发症发生率为20.3%（72/355），晚期还纳组并发症发生率为21.7%（91/419），Meta分析提示研究组和对照组差异无统计学意义（OR=1.09，95%CI：0.74～1.58；P=0.67），见图 4。

3.吻合口漏

7篇文献报道了吻合口漏，早期还纳组吻合口漏发生率为1.7%（5/301），晚期还纳组吻合口漏发生率为2.2%（8/365），Meta分析提示研究组和对照组差异无统计学意义（OR=0.61，95%CI：0.20～1.85；P=0.39），见图 5。

4.造口相关并发症

8篇文献报道了造口相关并发症，早期还纳组造口相关并发症发生率为7.1%（22/312），晚期还纳组造口相关并发症发生率为24.4%（93/381），早期还纳组明显低于晚期还纳组，Meta分析差异有统计学意义（OR=0.18，95%CI：0.12～0.28；P＜0.00001），见图6。

5.肠梗阻及切口感染

有9篇文献分别报道了两组肠梗阻发生率及切口感染发生率，早期还纳组肠梗阻发生率为3.4%（12/355），切口感染发生率为14.1%（50/355），晚期还纳组肠梗阻发生率为10.3%（43/419），切口感染发生率为6.2%（26/419），Meta分析肠梗阻（OR：0.34，95%CI：0.19～0.60；P=0.0002）和切口感染（OR：2.78，95%CI：1.70～4.55；P＜0.0001）差异均有统计学意义，见图7、图8。

四、发表偏倚分析

将纳入研究的各文献进行发表偏倚分析，各效应指标漏斗图均基本对称，说明稳定性良好，以切口感染纳入文献漏斗图为例，9篇文献基本分布于95%可信区间内，提示无明显的发表偏倚，见图9。

讨 论

已有研究表明直肠癌术后末端回肠造口并不能降低吻合口漏的发生率，但可减轻腹腔感染的程度[14]。判断哪些患者需要施行造瘘仍无统一的标准，手术医师为了降低术后并发症，预防性造瘘的比例逐渐升高，导致一些无吻合口漏的患者产生了不必要的造口相关并发症。有报道约90%的结直肠癌患者未直接从造瘘获益[15]。由于造瘘会导致生活质量的下降和造口相关并发症，同时影响术后放化疗，且多种因素导致部分患者无法还纳[16]，而术后8周即应启动化疗，否则将影响患者的预后[17]。因此对于部分患者在保证安全且不影响化疗的前提下早期还纳造口具有迫切需求。已有早期研究表明早期还纳（术后2周内）造瘘的安全性[18]，虽然造口还纳手术有约17%的并发症从而影响术后化疗[3]，术后吻合口漏发生的平均时间是12.7天，以及还纳造口时对吻合口愈合评估的误差，这些均是早期还纳造口的顾虑，但随着影像学检查手段的进步，尤其是CT在评估吻合口愈合具有明显优势[19]。术后2周左右，在确保还纳时吻合口愈合良好，选择合适的患者进行早期还纳吻合口的临床研究是完全可行的。

表1 NOS量表评价非随机对照研究

表2 纳入Meta分析研究的特征

造口的还纳时间目前仍有较多争论，一般建议可于8～12周进行[20]，而大多数单位在术后6个月左右进行。目前已有多项RCT研究比较早期还纳与晚期还纳的有效性和安全性，但早期还纳和晚期还纳的时间仍不统一。本研究将早期还纳时间限定于2周以内，纳入文献的中位时间均为2周左右，仅包含一篇中位时间约4周的文献[10]，而纳入文献的晚期还纳时间均为2个月以后。本Meta分析表明早期还纳造口的手术用时明显少于晚期还纳组，原因可能与早期还纳时造口周围肠管及腹腔内粘连较轻有关；结果异质性大可能与手术时间本身存在临床异质性，手术时间与术者经验、习惯以及患者情况均密切相关。各研究中的早期还纳组手术时间虽均短于晚期还纳组，但由于各研究组间的差异明显，导致临床异质性较大，如手术时间最短为Lasithiotakis等[8]早期还纳手术时间20分钟，而时间最长者为Robertson等[13]研究中晚期还纳组手术时间113分钟，导致最终的Meta分析的异质性较大。

图3 早期还纳组和晚期还纳组手术时间的Meta分析森林图 图4 早期还纳组和晚期还纳组术后并发症的Meta分析森林图 图5 早期还纳组和晚期还纳组吻合口漏的Meta分析森林图

Meta分析发现两组的术后总体并发症发生率相似，包括吻合口漏的发生率无明显差异。Yin等[21]建议还纳时间应为129天，早期还纳造口（≤109天）增加术后并发症，但具体原因并未阐释且未设置晚期还纳对照组，因不符合纳入标准，本研究并未纳入。为了减少发表偏倚及纳入更多RCT研究，本研究纳入最新一篇还纳时间为30天对比92天还纳的RCT，Bausys等[10]认为术后一个月可以处理一些术后并发症，因此将时间延长至一个月，但研究后发现术后并发症较晚期还纳组高，最终中止了研究，这可能与欧美国家直肠癌术后并发症发生率高达40%有关[22]，同时术后30天时腹腔内已经形成致密粘连，同时肠管及腹腔内仍然存在炎症，此时手术难度更大，术后并发症率相对更高，而术后2周还纳的术后并发症相似，因此早期还纳的时间建议为2周左右。

直肠癌术后吻合口漏是直肠癌术后严重的并发症，本研究纳入的研究还纳前均排除吻合口漏，而术后2周仍存在吻合口漏假阴性的可能，但CT在评估吻合口漏有较高的准确性，最终Meta分析结果表明两组的吻合口漏发生率差异无统计学意义。统计表明造瘘患者中造口并发症可能高达30%[23]，而 Zhen[24]和 Zhou等[25]研究均发现早期还纳和晚期还纳在术后并发症和造口并发症相似，可能与两组研究均将早期还纳设定为术后3个月以上有关，而造口并发症可在术后3个月内出现，因此不符合纳入标准，而最终Meta分析提示早期还纳组造口并发症为7.1%，明显低于晚期还纳组24.4%。造口并发症包括造口脱垂、造口旁疝、皮肤刺激等，这些并发症可影响患者的生活质量，增加再次入院率、延期化疗等[2]，而早期还纳造口可减少造口的护理，减少造口相关并发症，降低护理造口的费用。早期还纳造口可明显降低术后肠梗阻的发生率，这可能与早期还纳手术时腹腔内粘连较轻、手术时间短、对腹腔内刺激和干扰相对较小有关，Williams等[26]认为造口远端肠管平滑肌功能降低是还纳术后动力性肠梗阻的原因。然而，早期还纳组切口感染发生率明显升高，这可能与造口周围水肿渗出较多，以及机体免疫力未完全恢复有关，其次缝合方法与切口感染也密切相关，荷包缝合可降低切口感染的几率[27]，因此改进缝合方法可能降低切口感染的发生率。

图6 早期还纳组和晚期还纳组造口相关并发症的Meta分析森林图 图7 早期还纳组和晚期还纳组肠梗阻的Meta分析森林图 图8 早期还纳组和晚期还纳组切口感染的Meta分析森林图

图9 早期还纳和晚期还纳组切口感染的Meta分析漏斗图

本研究也存在一定局限性，首先，有的研究纳入的病例数较少；其次，对早期还纳的时机标准不统一，导致有的研究结果不能纳入，最终对结果造成一定影响；最后，原发病、手术方式以及术前放化疗均会造成临床异质性。本研究较全面地纳入了对比早期还纳和晚期还纳的文献，表明了对于部分患者，早期还纳末端回肠造口是安全可行的，但是仍需要大样本和多中心RCT研究进一步验证。