丹参川芎嗪联合贝前列素钠片治疗早期糖尿病肾病临床研究*

焦 杨,丁石梅，张 静，闫丽晶，李雪倩，魏 嘉，贺振甜，孔 颖，徐 静

西安交通大学第二附属医院内分泌科(西安 710004)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)为糖尿病患者常见并发症，患者常表现为水肿、蛋白尿、呕吐、疲倦等症状，严重者可发展为终末期肾病，对患者生命健康产生较大威胁。我国传统医学将DN归于“消渴肾病”的范畴，认为房劳过度、外感邪毒、肝气郁结、饮食偏嗜等均导致糖尿病患者DN发生的重要因素[1]。目前西医中对于DN并无特效治疗方法，有研究发现，中药在对治疗早期DN的治疗中具有独特的优势[2]。丹参川芎嗪为中药制剂，主要由丹参、川芎、甘西鼠尾草等的活性成分组成，具有活血化瘀、行气通络之功效。本研究对早期DN患者采用丹参川芎嗪联合贝前列素钠片进行治疗，取得了较好的效果。

资料与方法

1 一般资料 纳入2018年10月至2019年10月我院收治的早期DN患者180例，按照随机数字法分为对照组和观察组，各90例。其中对照组中男56例，女34例，年龄39～76岁，平均(51.23±5.31)岁，糖尿病病程3～12年，平均(8.15±3.69)年。观察组中男52例，女38例，年龄37～78岁，平均(51.54±5.47)岁，糖尿病病程4～13年，平均(8.36±3.82)年。两组年龄、性别、糖尿病病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核后进行。DN西医诊断标准：糖尿病病史确切，患者尿白蛋白排泄30～300 mg/24 h，且持续3个月以上。DN中医诊断标准[3]：符合DN气阴两虚证诊断标准，即患者主症表现为：心悸懒言、自汗、神疲乏力、头晕耳鸣，次症表现为面色苍白、口干喜饮、思绪烦乱、失眠多梦、遗精、尿频，舌脉淡红、或花剥、或苔少而干，脉细数无力。符合主证、次症、舌脉各2项、1项和1项即可。病例纳入标准：符合中西医关于DN的诊断标准；患者知情同意。排除标准：尿白蛋白排泄>300 mg/24 h；妊娠期或哺乳期妇女；高血压等非糖尿病疾病引发的肾脏损害；对本研究药物过敏；认知功能障碍；精神类疾病；合并心肝等功能障碍；原发性肾脏疾病。

2 治疗方法 两组均进行降糖、饮食指导等常规治疗，对照组在常规治疗基础上给予贝前列素钠片(国药准字J20180037，规格：20 μg/片)，每次40 μg， 3次/d。观察组在对照组的基础上给予丹参川芎嗪注射液(国药准字H22026448，规格：5 ml/支)进行静脉滴注，每次5 ml，溶于250 ml氯化钠注射液中，每日1次。两组均治疗4周。

3 观察指标 ①疗效评价:参照《中药新药临床研究指导原则》对两组的治疗效果进行比较，其中疗效评价标准为显效： 治疗后，患者水肿、呕吐、疲倦等临床症状消失，肾功能指标正常，血糖指标降低≥1/3，白蛋白尿下降≥1/2；有效：治疗后，患者水肿、呕吐、疲倦等临床症状有所改善，肾功能指标正常，血糖指标、尿白蛋白有所降低，但下降程度低于显效相关标准；无效：治疗后，患者临床症状并无明显好转，甚至恶化，血糖指标、白蛋白尿等指标无好转，甚至有所升高。②血清胱抑素(CysC)、鸢尾素(Irisin)水平变化：对两组患者治疗前后的CysC、Irisin水平变化进行分析，均取患者静脉血使用ELISA试剂盒进行测定，试剂盒购买自厦门慧嘉生物科技有限公司。③肾功能和血糖指标：对两组患者治疗前后的肾功能和血糖指标进行比较，其中肾功能指标包括尿素氮、尿微量白蛋白，取患者新鲜晨尿，使用7600型全自动生化分析仪(日本日立集团)对尿素氮水平进行测定，ELISA法对患者尿微量白蛋白水平进行测定，试剂盒购买自上海沪峥生物科技有限公司。血糖指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白，取患者空腹静脉血，采用7600型全自动生化分析仪(日本日立集团)进行测定。

结 果

1 两组患者疗效比较 观察组的治疗有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05

2 两组患者治疗前后CysC、Irisin水平变化比较 治疗前，两组CysC、Irisin水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CysC水平明显降低，Irisin水平明显增加，其中观察组CysC、Irisin水平变化明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后CysC、Irisin水平变化比较

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05

3 两组患者治疗前后肾功能和血糖指标比较 治疗前，两组尿素氮、尿微量白蛋白、空腹血糖和糖化血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，与治疗前相比，对照组和观察组尿微量白蛋白、空腹血糖和糖化血红蛋白水平均明显降低(P<0.05)，两组尿素氮水平与治疗前相比，差异并无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组尿微量白蛋白、空腹血糖和糖化血红蛋白水平均明显低于对照组(P<0.05)，两组尿素氮水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能和血糖指标比较

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05

讨 论

糖尿病患者若血糖控制不佳，使机体血糖长期处于较高水平，可促使机体趋化蛋白表达和长期微血管病变的加强，导致肾体积增大，肾小球代谢异常，并随着病情进展，肾小球血管血循环阻碍加重，肾小管基底膜厚度明显增加，引起连续蛋白尿的发生，不及时加以干预，可逐步发展为肾小球硬化症，使糖尿病患者的肾脏功能受到进一步的损害[4]。此外，DN患者前列腺素E1水平的下降，进一步增加了肾小球处血管压力，使对肾小球的损害增加，造成肾脏疾病的进展。调查显示，我国约有30%～50%的糖尿病患者合并发生DN，对DN及早进行救治，对于延缓DN的进展，提高患者有效生存期意义重大[5]。西医中对于早期DN的治疗主要从降低血糖、血脂、尿蛋白等的水平，以及保护肾功能等方面进行。贝前列素钠片属于血管扩张剂，具有扩张血管、抗血小板聚集等的功效，进而使肾小球高滤过现象得以明显改善，有助于尿液中蛋白含量的降低[6]。炎症因子的大量释放与DN的发生发展密切相关，研究发现，贝前列素钠片还能够减轻机体炎症反应，进而达到对肾脏的保护作用[7]。本研究中，对照组在常规治疗的基础上使用贝前列素钠片进行治疗，治疗有效率为82.22%，提示贝前列素钠片在治疗早期DN中具有一定的效果。

中医认为， DN患者在早期主要表现为阴虚，归于“气阴两虚证”，其病变在于肾脏，并对肝脏、脾、脉络等有所涉及，因此在治疗中，应以活血化瘀、健脾补肾、益气养阴等为主[8]。丹参川芎注射液主要活性成分为丹参素和川芎嗪，由丹参、甘西鼠尾草、川芎、温莪术等制成，其中丹参、甘西鼠尾草具有活血化瘀、通络安神之效，川芎、温莪术具有活血止痛，行气祛瘀之效，诸药合用以达活血化瘀，行气通络之效。现代药理学研究表明，丹参川芎嗪有助于对血小板聚集产生抵抗作用，并降低机体纤维蛋白原水平，有助于血液黏稠度水平的下降，并对血管内皮功能障碍进行有效改善，进而减轻高血糖水平对肾脏的损害[9]。此外，丹参川芎嗪还能够对机体脂质过氧化进行有效干预，使机体自由基水平降低，进而减缓血管病变，对肾脏起到保护作用[10]。本研究结果发现，丹参川芎嗪联合贝前列素钠片对早期DN的治疗有效率明显高于对照组，这可能是由于丹参川芎嗪内含多种生物活性成分，能够从整体上对机体进行调节，有助于患者血流以及血管内皮功能的改善，进而提高了对早期DN的治疗效果。

CysC主要是通过肾脏进行代谢，当机体肾功能发生损害时，CysC代谢过程受到抑制，进而水平有所增加，研究发现，CysC水平与肾小球滤过率呈明显的正相关，且在机体中含量较为稳定，不受年龄、饮食、血脂等因素的影响，更能准确的反应机体早期肾功能损伤[11]。Irisin与机体糖代谢平衡具有明显的相关性，研究发现，Irisin参与到了糖尿病的发生发展过程中，Irisin水平增加，有助于糖尿病患者胰岛素抵抗的缓解[12]。也有研究发现，糖尿病肾病患者Irisin水平明显低于糖尿病患者[13]。本研究结果发现，治疗后，两组患者CysC、Irisin水平均发生明显变化，而观察组明显较优，提示丹参川芎嗪联合贝前列素钠片治疗早期DN可能是通过调节CysC、Irisin水平进行，进而有助于患者肾小球滤过率的提高以及血糖水平的降低。

尿微量白蛋白和尿素氮均为评价DN患者肾功能损伤的重要指标，能够对患者肾小球滤过功能障碍进行有效的反映，然而对于早期DN患者，本研究发现，治疗后，两组尿素氮水平虽然有所降低，差异并不明显，这可能是由于在DN发病早期，患者仅有微量蛋白尿，对肾功能并未造成明显的损害等因素相关。有研究发现，随着患者肾功能损害的增强，尿素氮水平将随之增高，对于肾功能损害初期患者，尿素氮水平并无明显变化[14]。此外，本研究中发现，治疗后两组患者尿微量白蛋白水平均有明显改善，观察组变化显著，这可能是由于贝前列素钠片和丹参川芎嗪均有助于降低患者血液黏稠度，改善血管内皮功能，二者合用增加了肾脏血流，提高了肾小球滤过功能等因素相关[15]。空腹血糖和糖化血红蛋白为衡量糖尿病患者血糖指标变化的常用指标，能够有效反映患者近期机体内血糖的波动情况，本研究结果发现，两组治疗后，血糖和糖化血红蛋白水平均明显降低，而观察组明显较优，提示加用丹参川芎嗪有助于机体对血糖水平的控制。