成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者肿瘤指标分析

黎文明 文江华 黎永锋 冯颖瑜 毛汉 林健才

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是成人起病缓慢进展的自身免疫性糖尿病，其发病特点介于1 型糖尿病及2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）之间，被称为1.5 型糖尿病。研究表明糖尿病患者肿瘤发病概率显著升高，尤以消化道肿瘤多见，如胰腺癌、结直肠癌等[1]。目前国内外均有报道T2DM 患者血清肿瘤标志物CA199 及CEA 有升高迹象[2]，而LADA 患者血清肿瘤指标情况尚未见报道。LADA 兼有糖尿病与自身免疫双重结合的特点。谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase，GADA）阳性见于大多数LADA患者，而GADA 可能影响多种消化道恶性肿瘤的进展及预后[3]。由此，我们推测LADA 可能与肿瘤发生的危险因素相关。血清肿瘤三项检查（包括CA199、CEA、AFP）是临床常用的肿瘤筛查指标，其简便、易得，适合群体筛查。本研究旨在探讨LADA 患者血清肿瘤三项水平及其影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

LADA 组为2012 年1 月—2018 年12 月收治本院的LADA 患者186 例，诊断标准参照1999 年WHO 对LADA 的诊断规范；T2DM 组为本院住院的T2DM 患者185 例，健康人组为本院体检中心的健康体检者179 例。各组均排除肿瘤、肝硬化、胆道结石、胰腺炎、感染性疾病。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

抽取各组受试者清晨空腹静脉血测定CEA、CA199、AFP、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及LADA 组患者总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。记录LADA 组患者病程、体质指数（body mass index，BMI）、糖尿病并发症数目。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 进行统计学分析。计量资料采用[M（min，max）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验，两组间的比较采用Bonferroni 检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。LADA 组AFP、CEA、CA199 进行正态分布转化后相关因素研究采用多重线性回归分析，对自变量的选择通过前进法，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤三项的各组间比较

各组受检者年龄、性别之间的对比差异无统计学意义。LADA组与T2DM 组患者血清CEA、CA199、HbA1c 水平均明显高于健康体检组，且差异有统计学意义（P ＜0.01）；LADA 组与T2DM组间的CEA、CA199、HbA1c 水平以及三组间AFP 水平差异均无统计学意义（P ＞0.05）。详见表1，表2。

2.2 LADA 组CAl99、CEA 的多因素分析

分别以LADA组CAl99、CEA为应变量，性别、年龄、BMI、病程、糖尿病并发症个数、HbA1c、CHOL、TG、HDL、LDL-C 为自变量，多重线性回归显示CEA、CA199 水平与HbA1c、TG 相关（P＜0.05）；而CEA 水平与性别相关，男性患者CEA 水平更高。详见表3，表4。

3 讨论

本研究T2DM 及LADA 患者血清CA199、CEA 水平均明显高于健康人群。糖尿病患者糖代谢紊乱所致的体内微环境变化可能与恶性肿瘤高发相关，而LADA 患者胰岛β 细胞功能损伤往往比T2DM 患者更严重，血糖控制不良率也较后者更高[4-5]。此外，LADA 兼具自身免疫的特点，肿瘤发生率较正常群体高，从侧面反映自身免疫可能与肿瘤有某种联系[6]。本研究显示LADA 组患者血清肿瘤三项水平比T2DM 组稍增高，但差异不具有统计学意义。我们推测，虽然自身免疫与肿瘤发生有一定的相关性，但在LADA 患者中充当的角色仍难以论断。

表1 肿瘤三项的多组比较

表2 CEA、CA199 各组间的两两比较

表3 LADA 组血清CEA 水平影响因素

表4 LADA 组血清CA199 水平影响因素

值得注意的是，血清CA199 异常增高与长期血糖控制不佳相关，持续的高血糖状态使胰腺组织破坏、细胞坏死，致使有核细胞内的一些糖蛋白成分包括CA199 释放入血。HbA1c 是衡量糖尿病患者近2～3 个月血糖的重要指标，本研究显示了LADA 患者HbA1c 水平是血清CA199 水平的影响因素。长期血糖控制不佳的糖尿病患者在血糖控制达标后复查血清CA199，大部分患者其CA199 水平会降至正常范围内；如果连续多次检查结果仍显示异常增高，此时则应警惕恶性肿瘤的可能[7]。

糖尿病患者由于胰岛功能障碍，损伤的胰腺组织被纤维结缔组织替代，也会造成CEA 升高[8-9]。有研究报道T2DM 患者血清CEA 水平与血糖、HbA1c 呈正相关[10]，本研究在LADA 患者上也有类似发现。另外，本研究显示男性LADA患者血清CEA水平更高，柴洪艳等[11]亦发现CEA 水平存在类似性别差异，且血糖偏高人群癌胚抗原异常率为16.5%，分析原因可能为睾酮水平的影响。

糖尿病患者常合并脂质代谢异常，脂肪细胞能分泌各类炎症因子，加之血糖与血脂代谢相互影响[12]，相互促进，可促进胰腺组织产生慢性损伤，导致血清CEA、CA199 升高。本研究发现LADA 患者血清CEA、CA199 水平与甘油三脂水平相关，这与杜瑞等[13]研究结果相似。

综上所述，LADA 患者血清CEA、CA199 水平明显高于健康人群，且与糖脂代谢紊乱相关。将CEA、CA199 作为LADA 患者肿瘤筛查重要指标随诊复查，如发现血糖控制良好情况下此指标持续异常，应当警惕胰腺癌等肿瘤的发生，这对肿瘤的三早预防具有重要意义。