阿昔替尼联合信迪利单抗治疗中高危晚期肾癌的研究

肾癌是常见的泌尿系统肿瘤，全球每年诊断为肾癌患者约403 262 例，死于肾癌约175 098 例［1］，其中约16%患者初次诊治时即诊断为转移性肾癌［2］。随着免疫检查点阻断剂的出现，晚期肾癌患者的治疗进入基于免疫治疗的联合治疗时代。信迪利单抗是我国自主研发的抗PD-1抗体，已用于淋巴瘤的治疗［3］。肾透明细胞癌是最常见的肾癌病理类型，对于晚期肾透明细胞癌，阿昔替尼联合PD-1/PD-L1单抗作为一线治疗，获得NCCN 指南（2020年）及CSCO 肾癌诊疗指南（2019年）推荐。但阿昔替尼联合信迪利单抗在晚期肾癌患者中的疗效尚不明确，本研究旨在评估阿昔替尼联合信迪利单抗治疗晚期肾癌的初步疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2019年4月至2019年12月10 例就诊于北京大学肿瘤医院行阿昔替尼联合信迪利单抗治疗的晚期肾癌患者的临床资料，其中男性7例、女性3例，均经病理学证实为肾细胞癌，且经影像学检查（CT或MRI）证实存在远处转移。对所有患者均行国际转移性肾细胞癌数据库联盟（international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC）风险分级，分为低、中、高危组。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 10 例患者中8 例至少行血管内皮细胞生长因子受体-络氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor-directed tyrosine-kinase inhibitor，VEGFR-TKI）或mTOR 抑制剂一线治疗。具体方案为静脉滴注信迪利单抗200 mg、每3周1次，口服阿昔替尼5 mg、每天2次。若出现不可耐受的阿昔替尼治疗相关的不良反应，阿昔替尼可减量至5 mg、每天1次，或停药；若出现不可耐受的信迪利单抗治疗相关的不良反应，可停药。

1.2.2 疗效及不良反应评价 CT、MRI 评价患者肿瘤转移病灶的数目和大小。采用RECIST 1.1 版评估标准，治疗开始时、治疗6周后及之后每2个周期治疗均进行1次疗效评价。客观缓解率（objective response rate，ORR）为完全缓解（complete remission，CR）和部分缓解（partial remission，PR）之和所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR、PR和疾病稳定（stable disease，SD）之总和所占的比例。无进展生存期（progression-free survival，PFS）以首次服用阿昔替尼及信迪利单抗的时间为起点，终点为疾病进展（progressive disease，PD）或死亡。根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（4.0版）进行不良反应分级。

1.3 统计学分析

使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。年龄符合正态分布，以表示。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 患者一般特征

10 例肾癌患者的中位年龄为58.5（43～67）岁，平均年龄为（57.9±7.1）岁，其中病理诊断为肾透明细胞癌7 例、肾非透明细胞癌3 例。7 例肾透明细胞癌患者中3例伴肉瘤样分化。所有患者IMDC风险分级为中危或高危。10例患者中9例肺转移，7例淋巴结转移，5 例骨转移，3 例肝转移，3 例肾上腺转移，2 例腰大肌转移，1例脑转移。一般特征见表1。

2.2 疗效评价

10例患者中无CR，PR为4例（40.0%），SD为5例（50.0%），PD 为1 例（10.0%），ORR 为40.0%（4/10），DCR 为90.0%（9/10）。7 例肾透明细胞癌患者中PR为4 例（57.1%），SD 为2 例（28.6%），PD 为1 例（14.3%），ORR为57.1%（4/7），DCR为85.7%（6/7）。8例曾行全身治疗的患者中，PR 为4 例（50.0%），SD 为3例（37.5%），PD为1例（12.5%），ORR为50.0%（4/8），DCR为87.5%（7/8）。10例患者均行疗效评价（图1），其中5 例影像学检查显示病灶缩小，5 例中2 例缩小超过50%。1例肾透明细胞癌患者出现假性进展，即影像学显示肿瘤病灶的短暂增大或新病灶出现，随后肿瘤负荷减轻。该肺转移患者行阿西替尼联合信迪利单抗治疗，采用胸部CT检查评价肺部病灶，第8周时靶病灶较基线增大64.3%，第16周时靶病灶较基线缩小33.3%，达PR（图2）。所有患者截至2019年12月仍进行治疗，其中9例行阿昔替尼联合信迪利单抗治疗、1例仅行信迪利单抗治疗。

表1 10例肾癌患者一般特征

图1 10例肾癌患者的治疗反应及持续时间

2.3 生存分析

截至2019年12月，仅1例患者疾病进展，无患者死亡。平均PFS为8.1个月（95%CI为6.7～9.4），中位PFS及中位OS均未达到。

2.4 不良反应及药物剂量调整

10例患者治疗期间出现的主要不良反应为转氨酶升高4 例（40.0%），甲状腺减退症4 例（40.0%），恶心3例（30.0%），高血压2例（20.0%），手足皮肤反应2例（20.0%）。10例患者中多数不良反应为1～2级，患者耐受性好。3～4级不良反应为食欲减退1例，高血压1例，转氨酶升高1例，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）升高1 例（表2）。因出现3～4 级不良反应，3 例患者的阿昔替尼减量或停药。1例患者因食欲减退将阿昔替尼减量为5 mg，每天1 次。1 例患者因转氨酶升高停用阿昔替尼，予保肝治疗后转氨酶恢复正常。1例患者出现恶心、乏力和ACTH 升高后停用阿昔替尼。所有不良反应经对症治疗均好转。

图2 1例肾透明细胞癌患者肺转移假性进展的胸部CT

表2 10例肾癌患者行阿昔替尼联合信迪利单抗的不良反应

3 讨论

本研究回顾性分析了阿昔替尼联合信迪利单抗对中高危晚期肾癌的初步疗效及不良反应，结果表明阿昔替尼联合信迪利单抗治疗晚期肾癌的ORR为40.0%（4/10），DCR 为90.0%（9/10），且多数不良反应可耐受，具有良好的疗效和安全性。

伊匹单抗联合纳武单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合阿维单抗已被推荐作为晚期肾透明细胞癌的一线治疗［4-7］。阿昔替尼联合帕博利珠单抗作为一线治疗，降低47%的死亡风险，在所有IMDC风险组，以及PD-L1表达组及PD-L1非表达组均显示显著性获益［6］。本研究中2例患者，选择阿昔替尼联合信迪利单抗作为一线治疗，疾病也得到良好的控制。针对一线治疗失败的患者，可考虑将其他VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂作为二线治疗，但大多数二线治疗对复发难治性肾癌效果不佳。CheckMate 016试验探讨纳武单抗联合舒尼替尼或帕唑帕尼对晚期肾癌的疗效，纳武单抗联合帕唑帕尼组纳入20 例患者，均曾至少接受过一线治疗，ORR为45%，但因严重的不良反应导致试验早期终止。该研究中纳武单抗联合舒尼替尼组的ORR为55%，但3～4级不良反应仍多见［8］。一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验表明，帕博利珠单抗联合贝伐单抗作为晚期肾癌的后线治疗，ORR 为60.9%，中位PFS 为20.7 个月［9］。帕博利珠单抗联合乐伐替尼作为晚期肾癌的后线治疗，也展示了良好的疗效及安全性［10］。本研究中，8例患者均经过一线或一线以上治疗，ORR 为50.0%（4/8），DCR 为87.5%（7/8），提示阿昔替尼联合信迪利单抗的后线治疗潜力。

在临床上，晚期肾透明细胞癌或晚期非透明细胞癌伴肉瘤样分化的患者治疗难度大。本研究中3例肾透明细胞癌伴肉瘤样分化患者均达PR，这可能与肉瘤样分化的肾透明细胞癌PD-L1 表达更多相关。一项Ⅲ期临床试验比较阿替利珠单抗联合贝伐单抗和舒尼替尼治疗晚期肾癌的疗效，并进行分子生物标志物检测，结果表明T-effector 基因及PD-L1高表达与临床获益相关，而肉瘤样分化患者常高表达T-effector 基因及PD-L1［11-12］。在一项Ⅱ期临床试验中，肾透明细胞癌伴肉瘤样分化与不伴肉瘤样分化的患者，使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的ORR分别为50%、26%［13］。

本研究患者中，1例患者出现假性进展。研究表明，部分PD患者继续行免疫检查点抑制剂治疗，肿瘤负荷减轻≥30%［14］。因此，早期识别假性进展等非传统临床反应，避免过早终止治疗尤为重要。RECIST 1.1 版评价标准可能低估PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效，而免疫治疗相关RECIST 标准（immune-related RECIST，irRECIST）和免疫RECIST 标准（immune RECIST，iRECIST）等免疫治疗疗效评价标准或许能帮助识别假性进展［15］。

联合免疫治疗为晚期肾癌患者带来临床获益，也展示良好的安全性。一项Ⅲ期临床试验中，纳武单抗联合伊匹单抗在晚期肾癌的安全性与在其他肿瘤中的研究相一致［5］。阿昔替尼联合阿维单抗的不良事件发生率与严重程度与单药治疗一致［7］。研究显示，阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗的最常见不良反应为腹泻（54.3%）、高血压（44.5%），相较于单药治疗，阿昔替尼联合帕博利珠单抗未带来新的不良反应，但3～4 级不良反应中的转氨酶升高发生率更高［6］。相较于舒尼替尼，阿替利珠单抗联合贝伐单抗导致的严重不良反应更少，采用方案的停药率更低［16］。本研究结果表明，在晚期肾癌治疗中阿西替尼联合信迪利单抗具有良好的安全性。

综上所述，本研究表明对于中高危晚期肾癌患者，阿昔替尼联合信迪利单抗具有较好的疗效和安全性，但因是回顾性研究、样本量小、随访时间短，PFS 与OS 尚不成熟，尚需进一步进行临床试验来探究阿昔替尼联合信迪利单抗在晚期肾癌治疗中的潜力。