卡培他滨维持治疗局部晚期鼻咽癌的回顾性研究

鼻咽癌在中国东南沿海、东南亚及地中海等地区高发，其发病具有显著的地域性特点。据报道，全世界40%的鼻咽癌发生在中国，其中以广东省的珠江三角区域最为常见，发病率达20～30/10 万人，显著高于中国西北地区［1-2］。随着多学科综合诊疗的发展和调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技术的广泛开展，鼻咽癌的疗效显著提高，5年局部控制率、总生存率（overall survival，OS）分别达86%～91.8%和77.1%～84.7%［3-5］。然而目前远处转移仍然为鼻咽癌治疗失败的主要原因，尤其对于N晚期的鼻咽癌患者，数据显示N3M0期鼻咽癌患者5年无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）仅为50%～70%［6］。

尽管研究表明同期放化疗联合辅助化疗较之单纯放疗可带来生存获益，但这一获益更多来自同期化疗［7］，目前对辅助化疗的疗效尚存争议［8］。常规静脉化疗的不良反应，使得患者治疗的耐受性、依从性下降。而卡培他滨作为口服化疗药物，其较轻微的不良反应和更加方便的给药途径为N2～3 期高危远处转移的鼻咽癌患者辅助治疗提供了思路。基于此，本研究回顾性分析初诊初治N2～3 期鼻咽癌患者，接受IMRT 联合卡培他滨维持化疗的疗效、不良反应及预后，旨在为非高发区N晚期鼻咽癌患者个体化治疗提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

研究对象纳入标准：1）均经鼻咽部活检证实为鼻咽癌；2）全部以磁共振（MRI）为依据，以AJCC/UICC第7版标准进行分期，分期为T1～4N2～3M0期；3）年龄18～70岁；4）祖籍中国西北地区且长期定居；5）采用IMRT治疗；6）一般状况评分（KPS评分）≤1分。排除标准：1）有高发区生活史；2）既往接受过头颈部放疗；3）妊娠哺乳期。

2014年1月至2016年12月于空军军医大学第一附属医院接受根治性放疗的鼻咽癌患者中，符合纳入标准179例。其中95例给予诱导化疗联合同期放化疗后未给予维持化疗，设为对照组；84例在诱导化疗联合同期放化疗后给予卡培他滨片口服化疗维持治疗，设为研究组。全部入组患者均在每程化疗前签署化疗知情同意书，放疗前签署放疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 放疗 全组患者均采用头颈肩模固定，增强CT 扫描定位，层厚3 mm，扫描范围自颅顶至锁骨头下3 cm。均参照或融合MRI 确定并勾画靶区，其中GTV（gross tumor volume）为鼻咽部原发肿瘤区域；GTVnd 为明确的转移淋巴结；CTVnx（clinical tumor volume）为整个鼻咽黏膜以及黏膜下5 mm；CTV1 为高危预防区，包括肿瘤侵犯高风险的区域以及高风险淋巴引流区；CTV2为低危预防区，包括下颈部淋巴引流区以及早期患者鼻咽旁可能受侵的中低危区域；PTV（plan tumor volume）为计划靶区，为CTV外放3 mm所包含的区域。鼻咽部肿瘤常规给予70～74 Gy/30～33 f照射剂量，淋巴结剂量为66～74 Gy/30～33 f，CTVnx 剂量为64～66 Gy/33 f，高危预防区剂量为60～64 Gy/30～33 f，低危预防区剂量为50～54 Gy/30～33 f。

1.2.2 化疗 因纳入患者均为局部晚期，淋巴结远处转移风险高，因此全组患者均接受最少2个周期诱导化疗联合同期放化疗。研究组在根治性放化疗结束后予以卡培他滨片口服维持化疗，对照组放化疗结束后仅随访观察，不再继续用药。

具体用药：诱导化疗方案包含TP方案（多西他赛75 mg/m2第1天，顺铂75 mg/m2第1～3 天）、GP 方案（吉西他滨1.0 g/m2第1、8 天，顺铂75 mg/m2第1～3天），化疗2～3个周期。

同期化疗方案为单药顺铂（100 mg/m2每3周方案或40 mg/m2每周方案）。维持化疗在根治性放化疗后4周开始，为卡培他滨片口服（1 000 mg/m2，2次/天，口服，连续口服14 天，停药7 天为1 个周期），给予4 个周期用药。化疗周期内每周复查血常规。若出现2度以上骨髓抑制，暂停口服化疗，予升白细胞治疗恢复正常后再行化疗。

1.2.3 随访 患者复查及电话随访，随访率100%。随访要求：治疗后第1年内每3个月随访1次，第2年每3～6个月随访1次，第3年以后每6个月随访1次。随访项目：患者一般状况，常规体格检查，血常规、肝肾功、甲功7项、EB-DNA拷贝数、听力测试、纤维耳镜检查、电子鼻咽镜检查、鼻咽部和颈部MRI、胸部CT、颈部、腹部B超、全身骨扫描。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。一般临床资料比较采用R×C的χ2检验。无病生存率（disease-free survival，DFS）、OS、局部区域无复发生存率（local relapsefree survival，LRFS）和DMFS均从确诊时间至相关事件发生或死亡时间计算。Kaplan-Meier法进行生存分析。预后因素经Cox比例风险模型验证。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共179 例患者纳入研究，其中对照组95 例，研究组84例（表1）。

2.2 疗效

随访截至2019年11月，全组患者中位随访时间44.4（5.97～70.26）个月。研究组84 例患者中，82 例完成4 个周期维持化疗，2 例完成3 个周期维持化疗（1例拒绝继续化疗，1例因血液学毒性中断化疗）。

研究组与对照组患者3年OS 分别为82.9%、78.7%（χ2=0.801，P=0.371）；3年LRFS 分别为98.8%、94.1%（χ2=3.461，P=0.063）；3年DMFS 分别为79.3%、68.1%（χ2=3.898，P=0.048）；3年DFS 分别为75.6%、64.2%（χ2=5.428，P=0.020，图1）。

研究组转移17例，其中骨转移8例、肝转移6例、肺转移6例；局部区域复发3例，其中1例合并远处转移；死亡14 例，均为疾病相关所致。对照组转移26例，其中骨转移12 例、肝转移9 例、肺转移7 例、纵隔淋巴结转移1 例、皮下软组织转移1 例；局部区域复发6例，其中3例合并远处转移；死亡20例，均为疾病相关所致。

2.3 不良反应

全程放化疗期间，研究组与对照组急性3级以上不良反应主要为血液学毒性：白细胞减少（2.4%vs.4.2%）、中性粒细胞减少（3.6%vs.3.2%）、放射性黏膜炎（6.0%vs.5.3%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

卡培他滨治疗期间常见的药物特异性相关不良反应主要为白细胞减少（22.6%）、中性粒细胞减少（21.4%）、四肢麻木（20.2%）、皮疹（17.9%）、疲乏（11.9%）、手足综合征（10.7%），均为2级以下程度，用药期间耐受性良好，口服药物耐受性高（表3）。

表1 179例N晚期鼻咽癌患者临床资料 例（%）

图1 研究组与对照组生存率比较

表2 治疗相关的急性及晚期不良反应 例（%）

表3 卡培他滨治疗期间相关不良反应 例（%）

表3 卡培他滨治疗期间相关不良反应 例（%）（续表3）

3 讨论

鼻咽癌对化疗和放疗均有较高的敏感性。随着IMRT 技术的广泛开展，早期鼻咽癌应用单纯放疗即可取得较好的疗效，5年的局部控制率和OS 在90%以上［9］。而局部晚期鼻咽癌的治疗需在根治性放疗的基础上进行联合化疗。根据化疗使用的时机不同，放疗和化疗的联合方式有诱导化疗、同期化疗和辅助化疗，以及不同时机的结合使用，如诱导化疗联合同期放化疗、同期放化疗联合辅助化疗等。近20年，有研究［10-11］已经确定了放疗联合同期化疗±辅助化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中基石的地位，但研究同样显示，生存的获益更多来自于同期化疗，辅助化疗的价值目前尚存争议。一项荟萃分析中［12］，辅助化疗仅降低了局部复发风险（P=0.003，RR=0.71），而总生存和远处转移风险未获益。另一项荟萃分析［13］总结了8 个随机临床研究共2 144 例鼻咽癌患者，结果同样显示，同期化疗联合辅助化疗较同期放化疗并未显著降低死亡风险［HR=0.86（0.6～1.16）］。因此，同期放化疗后辅助化疗的价值被质疑。一项多中心Ⅲ期临床研究［14］显示，入组的508例局部晚期鼻咽癌患者中，对照组（251 例）采用根治性放化疗，研究组（257 例）根治性放化疗后序贯PF 方案辅助化疗3 个周期，该研究的首要观察终点2年无失败生存率分别为84%（95%CI：78%～88%）和86%（95%CI：81%～90%），结果显示辅助化疗并未有效降低治疗失败风险，HR 为0.74（95%CI：0.49～1.10，P=0.13）。尽管学术界大量研究目前尚未能证实辅助化疗的疗效，然而多数学者认为，对于一些具有远处转移高危因素的患者，仍可能从中获益。

本研究所选病例处于中国西北地区，为鼻咽癌非高发区，基层医院和群众对该病认识不足，导致初诊病例Ⅲ、Ⅳa～Ⅳb期约占81%，远高于国内其他高发区报道［15］，且就诊时鼻咽部原发灶及颈部淋巴结肿瘤负荷大。本单位既往研究结果显示［16］，N2～3期、原发肿瘤体积＞23 mL、病理类型WHOⅡ型为预后不良因素，提示对于N2～3 期鼻咽癌患者，需给予足够的治疗从而提高疗效。

近年来，口服氟尿嘧啶药物在一些实体瘤的治疗中取得令人瞩目的疗效。有研究证实［17］鼻咽癌高危因素：1）颈部淋巴结＞6 cm；2）锁骨上淋巴结转移；3）颅底破坏/颅内侵犯+多发淋巴结转移；4）多发颈部淋巴结转移，其中1枚淋巴结大小＞4 cm。具有以上高危因素的患者维持口服氟尿嘧啶化疗，改善OS（HR=1.89，95%CI：1.37～2.61，P=0.000 1）和PFS（HR=1.42，95%CI：1.03～1.96，P=0.032 2），降低远处转移率（P=0.001 6），耐受性良好。卡培他滨片以其经济和便捷的给药方式广泛应用在结直肠癌和乳腺癌的治疗中。在本研究中，口服卡培他滨在具有远处转移高危因素的N2～3期鼻咽癌患者中，同样取得了满意的疗效，3年DMFS、DFS分别较无维持化疗组有生存获益（P=0.048，P=0.020）。究其原因，N晚期患者淋巴结负荷重，部分淋巴结合并液化坏死，因乏氧而导致辐射抵抗，常规的治疗模式往往不能全部消灭肿瘤细胞，而在诱导化疗和同步放化疗结束后，口服卡培他滨维持治疗可保持较好的血药浓度，抑制肿瘤细胞的增殖，从而降低DMFS和DFS。而治疗的显著改善并未在局部区域无复发生存中体现，这可能与本研究入组的患者均为N2～3期，局部、区域治疗的获益已在诱导化疗和IMRT放疗技术及同步化疗中体现。在T3～4期患者中，维持治疗是否有价值，能进一步改善OS，尚有待大样本的研究结果。本研究维持化疗组患者耐受性、依从性良好，较之对照组急性、晚期不良反应差异均无统计学意义，卡培他滨特异性不良反应均为2级以下的轻微反应。

本研究为单中心，且为回顾性研究，入组样本量较少，而本研究组在2017年1月开展了一项大型随机、多中心Ⅲ期临床研究，评估单剂卡培他滨在局部晚期鼻咽癌中作为维持化疗的价值（NCT02958111），此研究结果的发布可能为鼻咽癌维持治疗提供更为有力的证据。本研究组未来亦将开展更大规模前瞻性研究，为卡培他滨在具有远处转移高危因素的局部晚期鼻咽癌的维持化疗中提供理论依据。