比较全覆盖自膨式金属支架与塑料支架治疗良性胆管狭窄的Meta分析

陈轶晖 张小文 胡晟 洪茂林

昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科（昆明650101）

良性胆管狭窄（benign biliary strictures，BBS）的病因有很多，主要包括术后原因、炎症原因及创伤等原因［1］。较为常见的术后原因是胆囊切除术、胆管手术、肝移植等术后原因［1-2］。中国每年进行约2 000 例肝移植，而接受活体供体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）的患者术后胆管狭窄率为10%～40%［2-3］。内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）已经逐渐取代损伤较大的开放性外科手术，成为治疗大多数原因导致的胆管狭窄的一线诊断及治疗手段［4-6］。2018年ESGE 指南指出，治疗原位肝移植术后良性吻合口胆管狭窄建议临时置入多根塑料支架（multiple plastic stents，PS）［7］。置入多个PS 意味着需进行多次ERCP 以达到所需治疗效果，同时也意味着增加了患者的生理上和心理上负担，增加了随访丢失率［3］。为了降低患者ERCP 的次数及多次ERCP 可能带来的风险，有中心开始使用全覆盖自膨式金属支架（fully covered self-expanding metal stents，SEMS），并且取得了较为满意的结果。近些年，一些研究者陆续报道了SEMS 治疗良性和恶性胆管狭窄是安全可行的，尤其在良性胆管狭窄［8-12］。SEMS 具有较大的直径，支架通畅时间相比塑料支架更长，因此可能可以减少ERCP 干预次数［8］。而关于使用SEMS 治疗BBS，指南中表示，仍缺乏有力证据。因此，为了比较SEMS 与PS 在治疗良性胆管狭窄中关于ERCP 干预次数、狭窄消除率、狭窄复发率等方面的差异，为临床应用SEMS 治疗BBS 提供更多证据，本文结合近5年基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和回顾性研究（retrospective study，R），做一个系统评价及Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准文献纳入标准：（1）研究设计：国内外公开发表的随机对照试验（RCT）或回顾性研究（R）；（2）患者类型：不限国籍、种族、年龄、性别，确诊为良性胆管狭窄的患者；（3）干预类型：全覆盖自膨式金属支架与多个塑料支架置入；（4）结局指标：狭窄消除率、狭窄复发率、支架移位率、其他不良事件发生率。

1.1.2 排除标准文献排除标准：（1）诊断为恶性胆管狭窄；（2）非对照研究或非随机对照试验；（3）使用非全覆盖SEMS；（4）未给出文献全文

1.2 检索策略文献检索：在数据库PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）以英文关键词“benign biliary stricture”或“bile duct stenosis”或“biliary anastomotic strictures”和“metal stent”和“plastic stent”和中文关键词“胆管狭窄”、“金属支架”、“塑料支架”检索近5年内发表的相关文献。

1.3 资料提取及文献质量2 名研究员（陈轶晖、胡晟）独立评估文献是否符合标准，通过结构化提取形式提取数据，包括研究者、发表年份、国家、患者总人数、支架类型、狭窄消除率、狭窄复发率、支架移位率以及其他不良事件发生率。

交叉核对，分歧则通过讨论或由第3 位研究者协助解决。对两名研究员提取的数据进行组内相关系数（intraclass correlation efficient，ICC）评价，ICC 值＜0.4，认为一致性较差；ICC 值＞0.75，则一致性较好。对RCT 文献用改良Jadad 评分进行文献质量评价，分别从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4 个方面进行文献质量评分，得分≥4 分为高质量，否则为低质量；对回顾性研究用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行质量评价，分别从队列的选择、可比性及结果的评估进行文献质量评分［13］，总分9 分，得分≥7 分为高质量，否则为低质量（表1）。

1.4 统计学方法使用SPSS Statistics 17.0 和Rev-Man 5.3 软件进行统计分析。用I2评估研究之间的异质性，I2＜50%时用固定效应模型；否则，用随机效应模型。设置可信区间（CI）为95%。P＜0.05 则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果按制定的检索策略，通过计算机检索文献，初步检索出文献178 篇，经过阅读题目、摘要、全文及查重后共筛选出英文文献5 篇，中文文献1 篇，4 篇为RCT 研究，2 篇为回顾性研究，共纳入患者334 例，使用SEMS 的162 例，使用PS 的172 例，见图1。

2.2 纳入文献基本情况纳入文献的基本特征见表1。两名研究者提取的数据一致性较好（ICC 值为0.993，P＜0.000 1）。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 每位患者ERCP/ERC 次数及每位患者支架数量6 篇文献都报道了每位患者ERCP/ERC 次数及每位患者支架数量，其中Coté 报道的文献中给出的是在达到狭窄消除的患者中的ERCP/ERC次数的平均值（表2）。SEMS 与PS 之间的差异有统计学意义，PS 组患者的植入的支架数量明显多于SEMS 组（表3）。

2.3.2 狭窄消除率6 项研究中包括了157 例成功置入SEMS 和162 例PS 的患者，并且报道了BBS的消除率。SEMS 与PS 之间的差异无统计学意义，可以认为SEMS 和PS 对于BBS 的狭窄消除率无明显差异。（OR= 1.40；95%CI：0.71 ～2.77，I2=16%，P=0.33）（图2）。

图1 文献检索流程图Fig.1 Process of literature screening and results

2.3.3 狭窄复发率6 项研究中包括了142 例置入SEMS 后BBS 消除的患者和139 例置入PS 后BBS 消除的患者，并且报道了狭窄的复发率。SEMS 与PS之间的差异无统计学意义，可以认为SEMS 与PS 治疗后狭窄的复发率无明显差别。（OR= 1.53；95%CI：0.81 ～2.89，I2=44%，P=0.19）（图3）。

2.3.4 支架移位6 项研究中包括了157 例成功置入SEMS 和162 例PS 的患者，并且报道了支架迁移率。SEMS 与PS 之间的差异具有统计学意义，可以认为SEMS 与PS 治疗BBS 时，支架移位有明显差别，SEMS 的支架移位率明显高于PS。（OR= 1.95；95%CI：1.05 ～3.63，I2=21%，P=0.03）。（图4）。

2.3.5 其他不良事件4 项研究中包括了123 例置入SEMS 和128 例PS 的患者，并且报道了胰腺炎发生率。SEMS 与PS 之间的差异无统计学意义（OR=1.67；95%CI：0.71 ～3.94，I2=0%，P=0.24）。（图5）。

4 项研究中包括了103 例置入SEMS 和109 例PS 的患者，并且报道了胆管炎发生率。SEMS 与PS 之间的差异无统计学意义（OR= 0.48；95%CI：0.17 ～1.35，I2=0%，P=0.17）（图6）。

2.3.6 发表偏倚评估取狭窄消除率为指标绘制漏斗图（图7），由图可见分布较为对称，没有显示出显著的发表偏倚。

3 讨论

内镜治疗是多种良性胆管狭窄的标准治疗方式，内窥镜塑料支架置入，球囊扩张，或这两种技术的联合，据报道约有90%的成功率，但超过20%的患者可能会复发狭窄，所幸，狭窄复发依旧可以经过内镜治疗得到很好的效果［20］。而用于治疗BBS 的SEMS 在不需要很多的内镜干预情况下，却能得到与PS 相似的疗效，这使得SEMS 可能成为一种新的一线治疗手段。本次Meta 分析评估了SEMS 与PS 之间的差异。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Characteristics of included trials ±s

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Characteristics of included trials ±s

纳入研究张奇煜，2018［14］Tal，2017［15］Martins，2017［16］Wu，2017［17］Coté，2016［18］Kaffes，2014［19］国家中国德国巴西中国美国澳洲文献类型R RCT RCT R RCT RCT人数（名）SEMS/PS 7/14 24/24 32/32 32/37 57/55 10/10成功置入人数（名）SEMS/PS 7/14 24/24 32/32 32/37 54/48 10/10支架留置时长SEMS 9.4 m（5.75，13.45）178.5 d（65 ～551）158.5 d（9 ～239）5.2 m（1.5 ～15.3）-3.8 m PS 3.70 m（0.80，7.55）229.5 d（59 ～490）354 d（222 ～442）10.7 m（2.5 ～22.6）-10.1 m年龄（岁）SEMS 45.14±6.94 57（32 ～69）54（23 ～73）52（28 ～65）54.5±10.4 56.5（38 ～67）PS 44.50±9.97 58.5（32 ～72）50（28 ～71）51（30 ～72）56.7±11 49.5（23 ～69）性别，男/女（名）SEMS 6/1 14/10 22/8 25/7 38/19 5/5 PS 10/4 18/6 20/9 27/10 38/17 5/5 Jadad/nos Nos 8分Jadad 5分Jadad 5分Nos 8分Jadad 5分Jadad 5分

SEMS 组的置入支架数量明显较少，干预次数少（P＜0.01），这或许能在很大程度上减少ERCP操作带来的并发症。这一结果与作者TAL 等［15］的报道结果一致。

SEMS 与PS 的狭窄消除率相似。总体而言，SEMS 与PS 在治疗BBS 上都能够达到约80%～90%的狭窄消除率［21］。多项研究表明［22-23］，狭窄消除率与支架的留置时间密切相关，且留置时间＞4 个月时，能达到较高的狭窄消除率。

表2 每位患者ERCP/ERC 次数及每位患者支架数量Tab.2 The number of ERCP/ERC per patient and the number of stents per patient

表3 非参数检验（Mann-Whitney 检验）结果Tab.3 result of nonparametric test（Mann-Whitney test）

BBS 的复发一直是BBS 治疗时需要慎重考虑的关键点之一。SEMS 治疗BBS 的狭窄复发率约为10% ～20%［24］，我们的分析显示SEMS 与PS 治疗BBS 的狭窄复发率相似。但MARTINS 等［16］的研究显示，狭窄复发率分别为32%和0%（P＜0.01），他们认为最有可能的解释是支架平均面积为78.5 mm2的SEMS 相 对 于52.2 mm2的PS，支 架 面积较大。其他几份研究中均未表现出SEMS 有更高的复发率。COTÉ 等［18］认为，SEMS 的留置时间＞6 个月，狭窄复发率可能会更低。

图2 SEMS 和PS 之间BBS 消除率比较的Meta 分析结果的森林图Fig.2 Forest Plot of number of strictures resolved

图3 SEMS 和PS 之间BBS 复发率比较的Meta 分析结果的森林图Fig.3 Forest Plot of number of stricture recurrence

图4 SEMS 和PS 之间支架移位率比较的Meta 分析结果的森林图Fig.4 Forest Plot of number of stent migration

图5 SEMS 和PS 之间胰腺炎发生率比较的Meta 分析结果的森林图Fig.5 Forest Plot of number of pancreatitis

图6 SEMS 和PS 之间胆管炎发生率比较的Meta 分析结果的森林图Fig.6 Forest Plot of number of cholangitis

图7 SEMS 和PS 之间BBS 消除率比较的漏斗图Fig.7 Funnel plot of strictures resolved between SEMS and PS in the treatment of BBS

支架移位在多篇报道中被提及［25-26］，表现出SEMS 比PS 有更高的支架迁移率，并且可能成为阻碍SEMS 取代PS 的重要因素之一。我们综合多篇研究发现，SEMS 与PS 治疗BBS 时，SEMS 的支架移位率明显高于PS（P=0.03），其可能的原因是胆结石相关疾病、慢性胰腺炎等［22］。为此，有一些学者［21，26-27］研究了一些能降低迁移率的新型SEMS，AEPLI 等的研究［21］表明ID-FCSEMS、FCSEMS-AF等新型支架能保证在相似的狭窄消退率的情况下，较少发生支架迁移。在MARTINS 等［16］的3 例SEMS 支架移位患者中，均未出现与移位相关的症状。

SEMS 与PS 的其他不良事件发生率相似。分别各有4 篇文献报道了胰腺炎和胆管炎的发生率，发生率相似。但我们需要注意的是，在比较的研究中，BBS 的病因是多种的，笔者没有足够的数据进行亚组分析，这对于分析胰腺炎和胆管炎的发生率存在很大的影响。

本研究的局限性是缺少研究中的其他相关数据，例如SEMS 类型，包括不同的轴向力与径向力，PS 的直径大小；缺乏大样本多中心的RCT 研究结果；个别研究权重较大，对最终合并结果有一定的影响；各个研究者的报告结果不均匀和各研究之间存在异质性，导致本分析可能存在较大偏差。SEMS 需要更多的研究来确定合适的留置时间，其可能影响着BBS 的消除率和复发率。因此，未来的研究者仍需多开展高质量、多中心、大样本的随机对照试验，为临床综合诊治BBS 提供更有力的理论依据。

总之，SEMS 治疗BBS 能在较少的操作及干预下，得到与PS 相似的狭窄消除率和狭窄复发率，但支架移位率明显高于PS，这有待更多新型改进的SEMS 来解决这一问题。SEMS 有望成为取代PS的一线治疗方式。