水杨醛C-5位选择性碘化反应的研究

2020-06-30牛鹏鹏

化学工程师 2020年5期

牛鹏鹏，王锐

（辽宁石油化工大学化学化工与环境学部，辽宁抚顺113001）

随着时代的发展，许多天然卤化物广泛应用在药物化学领域，如万古霉素（vancomycin），金霉素（chlorotet-racycline）等，可以作为抗肿瘤或抗HIV药物[1]。卤代水杨醛对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等也具有很好的抑菌作用[2]。同时，卤代水杨醛及其衍生物也是有机合成和精细化工重要的中间体，广泛用于医药、石油化工和高分子材料等领域[3,4]。

Friedel-Crafts反应是合成芳香衍生物最有效的方法之一，受到了科研工作者的广泛关注。20世纪40年代，Seel[5]最早对Friedel-Crafts酰基化反应的中间体进行了研究，证明了酰基正离子配合物的存在。1957年，Susz等[6]对Seel小组得到的固态物种进行了红外扫描，首次监测到配合物的特征吸收峰，从而证明了配合物和氧翁离子的存在。Csihony[7]等也运用红外进行了一些相关的研究。

取代芳烃类化合物作为重要的化工产品应用广泛[8]。亲电取代反应是芳烃的典型反应之一，科研工作者对其进行了大量的研究，进而应用在复杂天然产物的合成当中[9]。然而，传统的方法大多使用碘单质作为碘代试剂，不仅无法有效的对水杨醛的C-5位进行选择性碘化反应，而且由于碘单质的挥发性和毒性，进一步限制了其在工业化生产和放大方面的应用。因此，本文采用较为安全环保的ICl作为碘代试剂，通过对反应条件的筛选，以较高产率完成水杨醛C-5位的选择性碘化反应。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

二氯甲烷（CH2Cl2），氯化碘（ICl），Na2S2O3·5H2O，无水MgSO4，NaCl均为分析纯，沈阳市东兴试剂。

DF-101型集热式恒温加热磁力搅拌器（山东鄄城华鲁电热仪器有限公司）；Avarice II-400型核磁共振仪（德国Bruck公司）；84-1型磁力搅拌控温电热套（山东鄄城华鲁电热仪器有限公司）；876型真空干燥箱（上海锦屏仪器仪表有限公司）。

1.2 实验方法

首先，将水杨醛（124.9g，1.02mmol，1.0当量）溶解到350mL二氯甲烷溶剂中，然后将预先溶解在350mL 二氯甲烷中的 ICl溶液（166.0g，1.02mol，1.0当量）在室温下缓慢加入到反应体系中（针泵滴加，2h）。滴加完毕后室温下搅拌16h（搅拌过夜）；再向反应体系中加入400mL饱和Na2S2O3溶液，并搅拌2h。之后有机相用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用无水MgSO4干燥。过滤后，旋蒸除去溶剂，重结晶提纯产物（二氯甲烷/环己烷），得到的淡黄色固体即碘代水杨醛。

1.3 反应条件的筛选

当水杨醛中羟基和醛基完全裸露的情况下，在水杨醛的C-5位进行碘化反应是一个难点。因此，本实验将通过对反应温度，搅拌时间和反应溶剂的筛选，力争实现水杨醛C-5位的选择性碘化反应，并以较高产率得到5-碘水杨醛，尽可能降低副产物的量。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对实验的影响

首先，我们对反应温度进行了筛选，实验结果表明在25℃时，5-碘水杨醛产率最高，可以达到66%。继续升高温度至30℃，5-碘水杨醛的产率稍微有所下降，而3-碘水杨醛的产率有所上升。由此可见，温度过高不利于水杨醛C-5位的选择性碘化，确定最佳反应温度为25℃，结果见表1。

2.2 搅拌时间对实验的影响

在确定最佳反应温度为25℃之后，我们对搅拌时间进行了筛选。实验结果见表2。

表2 搅拌时间的筛选Tab.2 Screening of stirring time

由表2表明，16h为最佳搅拌时间，搅拌时间过短，不利于该反应的有效转换；搅拌时间过长，不利于控制该反应的化学选择性。因此，确定该反应的最佳搅拌时间为16h。

2.3 反应溶剂对实验的影响

在确定了最佳反应温度和最佳搅拌时间的基础上，对反应溶剂进行了简单筛选。将反应溶剂更换为四氢呋喃，发现效果并不理想。在25℃，搅拌16h条件下，使用二氯甲烷作为反应溶剂效果最好，5-碘水杨醛产率可以达到67.6%，见图2。

图2 溶剂的筛选Fig.2 Screening of solvents

综上所述，通过对反应温度，搅拌时间和反应溶剂的筛选，最终确定了该反应的最佳反应条件为：二氯甲烷作为溶剂，在25℃下搅拌16h，以67.6%的产率得到了5-碘水杨醛。同时，为了进一步满足工业化需求，我们将该方法放大到500g，仍以65.4%的产率得到了5-碘水杨醛。

目标产物的核磁共振数据：1H-NMR（400MHz,CDCl3）:δ =6.79（d,J=8.8Hz,2H）,7.76（dd,J=8.20Hz,5.68Hz,1H）,7.84（d,J=2.32Hz,1H）,9.82（s,1H）,10.93（s,1H）.13C-NMR（100MHz,CDCl3）:δ=80.9,120.8,123.2,142.5,145.9,161.9,196.0.由此数据分析，化学位移值在6.79处的双峰是碘代水杨醛苯环3号位上的2个H，化学位移值在7.76～7.84范围内的两个氢是碘代水杨醛苯环4号位上的2个氢，化学位移值在9.82处的单峰是碘代水杨醛苯环6号位上的一个氢，化学位移值在10.93处的单峰是碘代水杨醛醛基上的一个H。数据分析结果与分子结构完全一致。并且高分辨质谱测得的分子量与氢离子的总和为m/z=248.9348[M+H]+，与理论值相符合，证明确是目标产物。