血清CA19-9与前白蛋白对胆总管结石梗阻性黄疸患者发生急性胆管炎的预测价值

张玉富，张 磊，李晓勇

(延安大学附属医院肝胆外科，陕西 延安 716000)

急性胆管炎是一种潜在危及生命的全身性疾病，是外科常见急腹症之一，发病急，进展迅速，若不能早期诊断并及时治疗，随着梗阻及感染的进一步加重，极易进展为重症胆管炎，危及生命，死亡率高达11%～27%[1]。其发病原因主要是各种原因导致的胆总管不同程度的梗阻，同时合并不同程度的感染所致，以胆总管结石最为常见。其典型的临床表现为Charcot三联征[2]，即右上腹疼痛、发热、黄疸，若梗阻及感染继续加重，发展为急性梗阻性化脓性胆管炎可表现为典型的Reynolds五连征，即腹痛、寒战高热、黄疸、休克、精神症状。尽管Charcot三联征诊断急性胆管炎的特异性高，但敏感性较低，容易漏诊[3]。2018版东京急性胆道感染指南的更新，使其得到了较好的完善，使急性胆管炎诊断的灵敏度提高到91.8%[4]，大大提高了急性胆管炎的诊断，可以及时给予相关治疗措施，从而降低死亡率。尽管目前对胆总管结石的检查方法不断的改进，准确率提高，但是临床工作中发现胆总管结石梗阻性黄疸患者继发胆管炎和病死率并没有下降[5]，主要原因在于不能早期对其进行诊断，无统一认可的早期预测的指标。在临床工作中，长期对胆总管结石致急性胆管炎患者的观察中发现，胆总管结石梗阻性黄疸患者中，血清CA19-9升高、前白蛋白(PA)降低者，容易发生急性胆管炎。因此，对于胆总管结石梗阻性黄疸患者血清CA19-9的升高、PA降低可能对其发生急性胆管炎有一定的预测价值。本研究分析2016年1月至2019年6月延安大学附属医院肝胆外科及消化内科收治的306例胆总管结石梗阻性黄疸病人的资料(其中123例发生急性胆管炎)，对血清WBC、CA19-9、肝功等指标进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2019年6月因胆总管结石梗阻性黄疸入住延安大学附属医院肝胆外科及消化内科患者，收集其入院后相关资料。根据入院24 h后是否发生急性胆管炎(诊断标准依据2018版东京急性胆道感染指南)，分为急性胆管炎组(AC组)和梗阻性黄疸组(OJ组)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 明确诊断为胆总管结石梗阻性黄疸患者(经超声或MRCP检查证实存在胆总管结石；血清TBiL>34.2 μmol/L；且以DBiL升高为主，DBiL/TBiL>50%)，入院24 h内完善血常规、肝功、肿瘤标记物等实验室检查。入院24 h后发生或未发生急性胆管炎(发烧(T>38℃)和(或)寒战；或者实验室数据：炎症反应(WBC<4×109/L或>10×109/L)；CRP≥1 mg/dL)。

1.2.2 排除标准 ①恶性病致梗阻黄疸(肝内外胆管癌、胆囊癌、胰头癌、壶腹部癌等；②急性活动期肝炎、急慢性胰腺炎、急性胆囊炎、肝硬化、胆道蛔虫等患者；③合并糖尿病、呼吸系统疾病等患者；④合并肝癌、肝脓肿、妇科肿瘤、肝囊肿合并感染者等；⑤一些除胆总管结石外的良性病所致的梗阻性黄疸患者；⑥病历资料不齐全者；⑦营养不良患者。

1.3 研究方法

根据病例资料收集患者入院时年龄、性别等一般资料。所有患者入院24 h内完善血常规、肝功、肿瘤标志物等实验室检查，并已回报结果。所有患者入院后24 h内首先完善腹部超声检查，根据超声检查结果，确定胆总管结石；若无法明确胆道梗阻原因，可进一步完善MRCP或上腹部增强CT检查，明确胆总管梗阻原因。对所有患者住院期间进行严密观察，记录入院后24 h是否发生急性胆管炎。收集入院后初次测得的WBC、CA19-9、PA、TBiL、DBiL、GGT、ALP、AST、ALT指标进行统计学分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 OJ组与AC组患者基础资料的比较

共收集患者306例，其中男143例(占46.7%)，女163例(占53.3%)，年龄16～91岁，平均年龄(58.26±3.256)岁。AC组123例，其中男60例，女63例，平均年龄(61.56±15.185)岁；OJ组(对照组)183例，男83例，女100例，平均年龄(58.08±15.543)岁。两组患者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 OJ组与AC组患者基础资料的比较

2.2 OJ组与AC组患者生化资料的比较

与OJ组相比，AC组患者CA19-9、TBiL、DBiL、AST、ALT、ALP，GGT升高，PA降低，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 OJ组与AC组患者生化资料的比较

2.3 梗阻性黄疸患者生发生急性胆管炎事件的多因素分析

与OJ组相比，结果显示：CA199、PA、GGT是胆总管结石梗阻性黄疸患者院内发生急性胆管炎的独立危险因素，相关系数(OR)分别为1.001、0.999、1.001(见表3)。

2.4 ROC曲线分析

血清CA19-9、PA、GGT曲线下面积分别是0.787、0.736、0.655，对应诊断标准的最高临界值分别是48.52 KU/L、159.5 mg/L、224.0 U/L。敏感度分别为79.7%、80.5%、79.7%，特异度分别为78.7%、56.8%、44.8%(见表4)。

表3 梗阻性黄疸患者院内发生急性胆管炎事件的多因素分析

表4 CA19-9、PA与GGT的ROC分析曲线

3 讨论

急性胆管炎的本质是胆道梗阻继发胆道感染，最常见的梗阻原因是胆总管结石[6]，随着医疗水平的提升及饮食结构、生活方式的改变，胆总管结石的发病率呈不断上升趋势，严重威胁人类健康。在胆总管结石患者中，伴随胆总管梗阻的不断加重，胆道压力的不断上升，极易发展为急性胆管炎，若梗阻无法解除，胆道压力进一步升高、感染加重，极易发展为重症胆管炎，死亡率明显增加[7]。因此，早期诊断、及时解除胆道梗阻是降低死亡率的关键。急性胆管炎的治疗关键在于解除胆道梗阻，随着影像学检查准确性的提高，微创技术的发展，腹腔镜技术的广泛应用，胆总管结石的诊断率明显升高，手术创伤明显减轻，但急性胆管炎的发病率及死亡率却没有明显的下降。而问题的关键在于未能及时、早期的预测急性胆管炎的发生。因此，寻找急性胆管炎发生的早期预测指标显得尤为关键。

CA19-9是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，属于非特异性肿瘤标志物，主要存在于胎儿肝脏、胆囊、胰腺、肠道等组织中，成人主要存在于胰腺、胆管上皮等处，在多种肿瘤患者血清中均升高，而在胰腺癌患者中升高最为明显，是目前被用于针对胰腺癌诊断及判断预后的生物学指标[8]。近年来多种研究发现，血清CA19-9在多种良性病中水平升高，如胆总管结石、肝脓肿、肝囊肿、糖尿病、呼吸系统疾病等[9]。由于胆道系统内胆道上皮细胞可以产生CA19-9，因此，胆道系统疾病均可导致CA19-9表达水平增加。PA是由肝脏细胞合成，其半衰期较短，约2 d时间，因此，与白蛋白相比它更能早期反映肝细胞损害。PA是一种非特异性宿主防御物质，在感染过程中可以清除释放于血液中的有毒代谢产物，并被逐渐消耗[10]。相关文献报道，空腹血清PA在多种炎性病变中均可降低，与炎症严重程度呈负相关。在胆总管结石急性胆管炎患者早期PA已经降低，提示可能在出现胆管炎之前已经存在不同程度的胆道炎症病理改变[11]。谷氨酰转移酶(GGT)广泛分布于人体许多组织，血清中80%GGT来自肝胆系统，由肝细胞和肝内胆管内皮细胞合成分泌，胆道梗阻时，胆道压力增加，GGT排泄不畅，刺激肝细胞分泌增加，从而使血清GGT升高[12]。

本研究显结果示，在胆总管梗阻性黄疸患者中，两组患者血清CA19-9相比，差异有统计学意义(P<0.05)，通过构建受试者ROC曲线图，发现曲线下面积为0.787(>0.7)，对于发生急性胆管炎的诊断准确度最高时的临界值48.52 KU/L(正常参考值<27 KU/L)，对于的其诊断的灵敏度(79.7%)和特异度(78.7%)均较高。说明CA19-9水平在梗阻性黄疸患者中进一步升高，与发生急性胆管炎关系密切。血清CA19-9在发生急性胆管炎患者中升高，其原因可能为胆道梗阻，炎症早期胆管内皮细胞大量增生，大量释放CA19-9，随着胆管内压力升高，CA19-9逆流入血，最终导致血清CA19-9升高。因此，对于胆总管结石梗阻性黄疸患者，血清CA19-9值明显升高，大于上述临界值时，应高度警惕患者可能发生急性胆管炎，早期及时给予相关抗感染治疗及解除胆道梗阻，提高患者预后。本研究还发现急性胆管炎组患者与未发生组血清前白蛋白有统计学差异(P<0.05)，其与急性胆管炎的发生呈负相关性，通过构建受试者ROC曲线图，发现曲线下面积为0.736(>0.7)，对于发生急性胆管炎的诊断准确度最高时的临界值159.5 mg/L(正常参考值<200-400 mg/L)，对于的其诊断的灵敏度(80.5%)和特异度(56.8%)，其特异性较差。说明在梗阻性黄疸患者出现急性胆管炎早期，已经存在感染，随着感染的加重、肝功能的异常，PA的消耗增加，合成减少，当低于临界值159.5 mg/L时，提示有进展为急性胆管炎的可能，需早期及时临床干预，但其特异性较CA19-9差。在研究的同时，还发现谷氨酰转移酶(GGT)在两组间存在统计学差异(P<0.05)，在ROC曲线下面积为0.655(<0.7)，其灵敏度(79.7%)和特异度(44.8%)，特异性较差，容易出现假阳性结果，其升高的原因可能是在发生胆管炎之前，胆道已存在梗阻，并且存在一定的胆道感染，随着感染及梗阻的加重，刺激肝内胆管及肝细胞大量释放GGT，当GGT大于224 U/L时，提示可能发生急性胆管炎，但其特异性差。结合ROC曲线图分析，其指导价值不大。因此，笔者认为WBC、TBIL、DBIL、AST、ALT、ALP、GGT对胆总管结石梗阻性黄疸患者发生急性胆管炎可能没有临床指导价值。

综上所述，血清CA19-9升高、PA降低，对胆总管结石梗阻性黄疸患者发生急性胆管炎有较大的早期预测价值，血清CA19-9、PA亦可能是急性胆管炎的非特异性炎性标记物。