早发性精神分裂症谱系障碍与细菌感染性指标分析

李金 林志雄 律东 罗旭东 殷静雯 戴准 熊素素 余洋洋 林举达（通讯作者）

（1 广东医科大学 广东 湛江 524001）

（2 广东医科大学附属医院精神心理科 广东 湛江 524001）

早发性精神分裂症谱系障碍（EOS）是指18 岁以前发病的精神障碍，包括：精神分裂症、急性精神分裂症样障碍等疾病[1]，有发病年龄早、病前可有人格缺陷与发育异常、慢性隐匿性起病、症状不典型、治疗疗效及预后欠佳等特点[2]。目前其病因不明，主要有神经生化学说、神经发育障碍学说、遗传学说及自身免疫障碍、社会心理因素影响，但都不能充分地说明该类疾病的发病机制。关于其发病机制的研究仍是一个热点，林举达等学者根据临床观察发现精神障碍患者的一些客观指标如血液内毒素（LPS）、血WBC、抗链球菌溶血素O、以及尿液镜检白细胞、头部MR 等的结果有细菌感染的倾向[3]，并对个别患者进行抗感染治疗，达到治愈标准[4-5]。本次主要通过分析住院早发性精神分裂症谱系障碍患者的细菌感染性指标，目的探讨两者之间的关联性，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

2017 年1 月—2019 年8 月在本院精神心理科住院的符合早发性精神分裂症谱系障碍（精神分裂症和急性精神分裂症样障碍）患者（注：本次收集的病例仅限于入院时年龄小于或等于18 岁的患者，年龄19 岁以上，即使发病年龄符合早发性精神分裂症谱系障碍者，不作为统计病例）。入选标准：（1）年龄≤18 岁；（2）符合ICD-10 精神分裂症和急性精神分裂症样障碍诊断标准；（3）在广东医科大学附属医院心理科第一次住院的患者；（4）进行血常规、内毒素、抗链球菌溶血素O、尿常规、头部MRI 检查的患者。 排除标准:具有其他独立诊断的感染性疾病及存在发热、咽痛、咳嗽、腹泻等明显感染症状的患者。

1.2 方法

收集入选患者入院时的检验指标如白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、内毒素、抗链球菌溶血素O、尿常规、头部MRI 的检查结果。本院血液内毒素临床参考值阴性为＜0.053EU/ml，WBC 数的正常值范围为（4.00 ～10.00）×109/L，NE 绝对值（2.00 ～7.00）×109/L，NE%正常值为50%～70%，抗链球菌溶血素O.0 ～116.00IU/ml，尿WBC ＜10 个/ul，这些指标的升高均可视为细菌性感染的指标，即记录为阳性，头部MRI 检查结果显示为上颌窦、筛窦、蝶窦、额窦、鼻窦、副鼻窦有炎症及腺样体样肿大记录为阳性。

1.3 统计学方法

采用描述性统计方法统计分析。

2.结果

2.1 研究对象

收集45 例患者，其中男性为27 例（60%），女性为18 例（40%）；年龄为11 ～18 岁，平均年龄为16±1.74 岁；病程为0.1 ～120 个月，平均为9.53±20.17 月；12 例患者诊断为急性精神分裂症样障碍，33 例诊断为精神分裂症，统计的数据均为在我院第一次住院的数据。

2.2 患者细菌感染指标的频率分布情况

在收集的患者中，42 例用鲎试剂定量法进行血液内毒素检查，其中15 例≥0.053EU/ml；40 例进行血常规检查，其中有3例患者的WBC ≥10.00×109/L、2 例NE 绝对值＞7.00×109/L、5例NE%≥70%；抗链球菌溶血素O的检查为39例，其中阳性为7例；尿常规检查的为34 例，其中镜检 WBC 阳性的为3 例；头部MRI检查的为35 例，有9 例结果提示有鼻窦炎症和1 例鼻咽部腺样体肿大（该患者临床体查示双侧扁桃体红肿，Ⅱ度肿大）,结果见表1。

2.3 另外在组合型感染指标分析中，任意一项细菌感染性指标阳性者有33 例，占比73.3%，感染性指标全为阳性者12 例,结果见表2。

表2 患者组合型细菌感染指标阳性率

2.4 患者各指标分析

运用描述统计分析方法分析提示患者存在细菌感染的指标，如头颅磁共振、内毒素、WBC、NE%、NE 绝对值、抗链球菌溶血素 O、尿WBC 等，结果见表3。

表3 早发性精神分裂症谱系障碍患者细菌感染性指标结果

2.5 另有1 例患者行腰椎穿刺脑脊液检查，男，17 岁，诊断为精神分裂症，血LPS：0.068EU/ml，脑脊液LPS：0.071EU/ml，脑脊液常规、生化正常。

对LPS 作另一说明，本组病例中，有4 例LPS 报告无确定值，其中1 例＜0.010EU/ml，3 例＜0.025EU/ml，在统计上均视为0。

3.讨论

早发性精神分裂症谱系障碍包括：精神分裂症、急性精神分裂症样障碍等疾病，一般认为病程是区分二者的重要指标，发病机制、临床表现存在相似性[6]。由于其发病年纪小，病前患者人格发育不完整，其治疗及预后与成年后发病的精神障碍相比较差，就其发病机制的研究便显得尤为重要。目前其病因机制主要包含：遗传因素、社会心理因素、神经生化病理学说、神经发育假说、神经影像学异常假说。另外，最新的研究中越来越表明炎症与该病发病存在明显的联系，如：有研究发现精神分裂症患者血清中促炎因子的升高，提出了精神分裂症的细胞因子假说[7]；抗炎药物环氧合酶-2 抑制剂[8]、抗氧化剂[9]作为抗精神病药物的辅助治疗，可以改善精神分裂症的一些临床症状；林举达学者提出一种新的精神分裂症谱系的发病理论，认为脑外慢性隐性细菌感染是精神分裂症谱系障碍的始发病因。

本次发现：35 例进行头部MRI 平扫的患者中有10 例、占比27.10%的结果提示有蝶窦炎或筛窦炎或额窦炎或鼻咽腺样体增大，而大多数研究表明细菌在鼻窦炎发病中的存在不可忽视作用[10]，目前有报道称慢性鼻窦炎患者的鼻窦黏膜菌群以厌氧菌最为常见[11]。同时，42 例患者中血液内毒素平均值为0.060EU/ml，其中15 例患者大于0.053EU/ml，占比35.70%；而内毒素的主要成分是脂多糖（LPS），细菌裂解后释放的脂质A是LPS的生物活性部分[12]，细菌感染后血中内毒素水平往往升高，理论上，人体血液中应没有内毒素，故在实际上，当血液中LPS ＞0.010EU/ml 即可视为轻度毒血症。另外，抗链球菌溶血素O 的检查为39 例，其中阳性为7 例，而抗链球菌溶血素O 是链球菌感染后产生的抗体，血清ASO升高提示患者近期链球菌感染[13]。研究中还发现一些患者的尿常规白细胞镜检阳性率占比8%尿中白细胞镜检阳性，往往提示尿路存在细菌感染[14]。有些患者血象异常，如白细胞计数和中性粒细胞百分比平均值均在正常范围内，但是有12.50%的患者异常升高，而且最高值分别达11.80×109/L、85.18%，血中白细胞及中性粒细胞升高最常见于细菌感染。我们还观察到，在45 例病例中有任意一项细菌感染指标为阳性的患者比例高达73.30%，然而，这45例患者均没有明显感染的临床症状。

以上几项细菌感染指标的检查提示，该45 例早发性精神分裂症谱系障碍患者中普遍存在细菌感染，但他们的主诉、现病史及体格检查均不足以构成显性细菌感染性疾病，不能作为临床第一诊断出现，因此，很难归类于教科书上所说的躯体感染所致的精神障碍。于是，我们提出早发性精神分裂症谱系障碍是一类由脑外慢性隐性细菌性感染作为始发原因，这些感染灶主要分布于体表皮肤粘膜处，所释放的毒素进入血液（注：这个毒血症，可能是一种复合性毒血症，除能查得到的LPS 外，应还有更多其他毒素），经血液运输，穿过血脑屏障进入大脑，产生毒素介导的中毒性微结构性损害的病理性脑病。在临床上主要表现为幻觉妄想、行为紊乱以及理性的缺失。其中，心理因素充当诱因，而遗传因素是一种易感素质，真正的病因则是来自皮肤、粘膜的慢性隐性细菌性感染（鼻窦炎、痤疮、咽扁桃体炎、胆道炎、胃炎、肠炎、乳突炎、中耳炎、牙周炎、牙髓炎、支气管肺炎、阴道炎、尿道炎、痔疮等）。抗生素抗细菌感染及清除感染灶，是该病的病因学治疗[15-18]。林举达学者认为在这些感染性炎性病灶中，感染的细菌是常驻的定植菌而来，其中有人们熟悉而常见的感染菌，如咽扁桃体炎的链球菌，痤疮的金葡球菌，胃炎的幽门螺杆菌，尿道炎和胆囊炎的埃希氏大肠杆菌，甚至有肺部感染的肺炎球菌和肺结核的结核杆菌。这些细菌感染了人体，释放出毒素，毒素进入了大脑而致病。

所以，我们推测这种隐性细菌感染可能是早发性精神分裂症谱系障碍的病因。本报道仅仅停留在临床资料的分析及理论的假设上，还需要进行更严格的设计及前瞻性随机对照性研究。