TBC1D24突变相关家族性婴儿肌阵挛癫痫伴发育迟缓1例及其家系报道

张皓雅 ，胡春辉 ，孙 丹 ，刘智胜*

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.华中科技大学 同济医学院附属武汉儿童医院，湖北 武汉 430016）

TBC1D24基因突变可以导致多种罕见遗传病，主要包括以下6种：DOORS综合征（耳聋、甲发育不良、骨发育不良、智力落后以及癫痫，常染色体隐性遗传），家族性婴儿肌阵挛癫痫（FIME，常染色体隐性遗传），进展性肌阵挛癫痫（PME，常染色体隐性遗传），早发性癫痫性脑病16型（EIEE16，常染色体隐性遗传），常染色体隐性遗传的无症状耳聋（DFNB86）以及常染色体显性遗传的无症状耳聋（DFNA65）［1］。最早报道TBC1D24基因突变的见于2010年，是在1例意大利家系中被报道［2］，该基因突变的患儿往往表现为严重的进展性肌阵挛癫痫，并伴有阵发性和持续性的肌张力障碍［2］。本文介绍了1例TBC1D24基因突变导致家族性婴儿肌阵挛癫痫及其家系。

1 病史小结

1.1 先证者病史小结

先证者，女，6岁9个月。因“间断抽搐6年余”于2018年7月入武汉儿童医院神经内科。患儿于出生3月龄无明显诱因出现抽搐，表现为双眼上翻、唇周及四肢末端青紫、头后仰，持续约10余秒至1小时不等，每日发作4～5次，就诊于该院，确诊为“癫痫”，给予勃氏口服液（主要成分苯巴比妥）抗癫痫治疗，效果不佳。1岁时就诊于外院，加用开浦兰及拉莫三嗪抗癫痫治疗，发作有所减少。3岁时发作形式转变，表现为四肢的快速抖动，呈节律性，不伴有意识丧失，每次抖动一下，连续抖动10分钟缓解，均在清醒时发作，睡眠中无发作，约2～3个月发作1次，就诊于该院，停用开浦兰，加用德巴金抗癫痫治疗，发作有所减少。现口服德巴金、拉莫三嗪、硝西泮，仍有间断单个肢体或者四肢抖动，一周发作2～3次。入院前1周再次发作频繁，表现同前，遂来院。入院查体：神清，精神反应尚可，神经系统查体未见阳性体征。四肢肌张力正常，肌力5级。生长发育史：抬头1岁余，坐1岁半，走2岁，萌牙1岁余，现不会说话。智力运动发育明显落后于同龄儿。辅助检查：24 h视频脑电图，背景活动示清醒安静状态下双侧枕区为低-中波幅快波，双侧基本对称，调节不良，睁眼枕区节律抑制可。发作间期异常波：清醒期少量多灶性中-高波幅棘波、2～5 Hz棘慢波散发或阵发，中央中线区著。发作期：监测期间患儿频繁双侧下肢，左侧上肢抖动，伴左侧三角肌、胫前肌电爆发，与上述异常放电偶见对应性关系。结论：异常儿童脑电图。背景枕区优势节律慢化；清醒期少量多灶性棘波、棘慢波（图1），考虑部分性癫痫持续状态（epilepsia partialis continua，EPC）。头颅MRI：未见明显异常。中国韦氏儿童智力量表测试示智力低下，言语智商53，操作智商64，总体智商54。

图1 清醒期少量多灶性棘波、棘慢波，考虑部分性癫痫持续状态（epilepsia partialis continua，EPC）Fig.1 A small number of multifocal spike waves and spike-slow waves in awake period,considering epilepsia partialis continua（EPC）

1.2 先证者之弟病史小结

先证者之弟，男，3岁6个月。因“上肢及面部抽动3天”于2018年3月入院。患儿3天前无明显诱因出现双上肢及颜面部不自主抖动，不伴意识丧失，清醒期为主，睡眠中仍可见，未予抗癫痫药物治疗，一直有间断肌阵挛发作，睡眠后可缓解，抽搐表现与其姐姐类似。既往有发热或不适时四肢抖动病史，持续时间不定，睡眠后缓解。因“发育迟缓”一直于该院门诊行康复治疗，现智力、反应能力、运动能力明显优于其姐姐。入院查体：神清，精神反应可，神经系统查体未见阳性体征。四肢肌张力正常，肌力5级。可见双上肢及面部不自主抖动。生长发育史：抬头3个月，坐8个月，走2岁，萌牙7个月，说话时间2岁。智力运动发育落后于同龄儿。辅助检查：头颅MRI未见明显异常。脑电图示：背景为弥漫性慢波。

1.3 基因检测

征得先证者父母知情同意后，对先证者进行CNV和全外显子检测（北京全谱医学检验实验室），结果示CNV检测阴性，全外显子检测发现1个基因突变：TBC1D24。进行家系验证后发现：TBC1D24为复合杂合错义突变（c.1207（exon 6）G＞ T，p.V403L）、（c.1499（exon 7）C＞ T，p.A500V），其中前者遗传自父亲，后者遗传自母亲。对先证者具有同样表型的弟弟进行基因验证后发现：先证者弟弟在 TBC1D24基因上具有同样的位点突变（c.1207（exon 6）G＞ T，p.V403L）、（c.1499（exon 7）C＞T，p.A500V）。家系图见图2，基因测序峰值图谱见图3。

图2 患儿家系图Fig.2 Family chart of the pediatric patient

图3 基因测序峰值图Fig.3 Gene sequencing peak map

2 讨论

基因 TBC1D24（NM_001199107）定位于染色体 16p13.3，编码 Tre2/Bub2/Cdc16（TBC）结构域和TLDs结构域，参与了突触囊泡运输的调节，促进神经元的迁移和成熟，还可能参与氧化应激［3］。基因TBC1D24通过调节ADP核糖基化因子（ARF-6）来影响神经元的迁移以及成熟，ARF-6是一种与囊泡膜运输相关的GTP酶，其在大脑的发育中意义重大［4］。大多数已报道的基因TBC1D24的突变位于TBC区域，除了4个基因突变位点被报道位于TLDc区域［5］，目前TLDc区域的功能还不明确，有文献［6］证实该区域参与细胞的氧化应激反应，其对于细胞内重要信使活性氧的动态平衡至关重要。

国内张静等［7］对北大第一医院收治的18名TBC1D24基因突变患者进行临床表型分析，总结出本病的癫痫发作特点为以局灶性肌阵挛发作为主，易出现癫痫持续状态，但头皮脑电图不易记录到与发作锁时的放电，感染时发作易加重，镇静或睡眠可终止发作，发育可正常或严重落后。2016年Balestrini等［5］的研究纳入了48名TBC1D24基因突变患者，对这些患者的临床表型进行总结分析，癫痫发作形式主要是肌阵挛发作（占60%），其中大多数会发生癫痫持续状态（占79%），有时会进展为全面-强直阵挛发作，头颅MRI检查异常主要表现为大脑及小脑的萎缩、海马硬化以及T2像上的高信号影，脑电图异常主要表现为背景慢波以及多灶性阵发性异常波，且大多数患者合并不同程度的智力障碍，体检可以发现肌张力减退、共济失调以及椎体束受累征象，少数还合并视野缺损以及听力障碍。除了上述常见临床特征之外,Zimmern等［8］报道了1例TBC1D24基因突变导致的发作性运动障碍，共济失调以及小脑病变，扩大了TBC1D24中基因表谱。

本 例 先证者 患儿脑电 图提示 EPC（epilepsia partialis continua）改变 ，Appavu等［9］对 4例TBC1D24基因突变的患者进行总结，脑电图特点包括部分性持续性癫痫（EPC）、婴儿部分游走性癫痫（EIMFS）以及其他发作间期-发作期的脑电图不分离的局灶性癫痫，因此，Appavu等认为，对于所有不明原因的婴儿脑电图特征为EPC或者婴儿部分游走性癫痫，都应排除TBC1D24基因突变。

TBC1D24相关的癫痫为难治性癫痫，多种抗癫痫药物无效［3］。2016年Balestrini等［5］研究纳入了48例TBC1D24基因突变患者，并对其进行癫痫治疗效果评价，发现有30名患者对抗癫痫药物不敏感，而18例患者的治疗效果好，这18例患者先后使用过丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、氯巴占、唑尼沙胺、托吡酯等，但这部分控制良好的患者中，仍有少部分患者在劳累或发热后容易诱发癫痫发作。本文先证者先后使用苯巴比妥、开浦兰、拉莫三嗪、德巴金以及硝西泮，仍有间断肌阵挛发作，且伴随严重认知障碍，为难治性癫痫，预后不佳。

TBC1D24相关谱外疾病发病率尚不明确，北京大学第一医院Zhang等［10］共检测了2 174名2015年3月至2017年6月就诊于北京大学大第一医院门诊的癫痫患儿，其中19例患儿检测出TBC1D24基因突变，检出率约0.87%，这提示了TBC1D24基因突变在癫痫患儿中阳性率偏低。

目前国际上及国内关于TBC1D24这一基因所致癫痫性脑病报道较少，关于其导致癫痫发作的机制尚不明确，且治疗有效率较低，尚需进一步扩大样本量进行研究以提高临床医师对此基因突变的诊断与认识，并积极改善患儿的预后。