尤瑞克林联合阿替普酶对急性脑梗死的神经功能及炎症因子的影响

于亚亮 吕建周 徐品丽 马 丹 余晓斐

河南科技大学第二附属医院，河南 洛阳 471000

急性脑血管病是世界上神经内科常见病、多发病，具有高致残率及病死率，好发于中老年人，已趋于年轻化，是目前中国人死亡的第一位原因。急性脑卒中已成为严重的大众健康问题，其在世界范围内的发病率呈逐年上升趋势，目前我国急性脑血管病患者人数长期居高不下，每年新发脑血管疾病患者约是200万人，每年死于脑血管疾病的患者150万～200万，据统计，急性脑血管病患者中约70%为缺血性脑卒中患者 。急性脑梗死引起的神经功能损害，对患者本人、其家庭及社会均会造成严重的经济及心理负担。脑血流量的减少程度及再灌注恢复时间与急性脑梗死的发生、发展及预后密切相关。当头颅血管狭窄或闭塞后，责任血管范围内的脑组织会出现血流量明显减少，继而出现一系列的连锁反应，从而导致缺血区脑细胞的水肿坏死等不可逆损伤。近年来，特别是2018年缺血性脑卒中急性诊治指南推荐脑梗死超急性期(<4.5 h)首选静脉溶栓治疗，但在现实状况中，由于此项措施有非常严格的时间窗限制，且存在相当多的禁忌证，导致在临床的使用过程中存在局限性；另外存在部分急性脑梗死患者静脉溶栓后再次出现病情反复或加重，甚至出现新发的神经功能缺损症状，其原因可能与溶栓后缺血再灌注损伤或细微栓子脱落再次堵塞血管有关。因为以上种种原因，临床上需要寻找更为安全且有效的治疗缺血性脑卒中方法。

目前，脑侧支循环的建立在国际神经病学治疗急性脑梗死的研究领域成为热点。急性脑梗死的原因是由于各种原因的栓子堵塞颅内血管致血管狭窄，导致颅内供血不足从而引发脑组织缺血坏死[1]。脑侧支循环主要分为三级：一级侧支循环是指血流通过Willis环的途径，主要包括大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、前交通及后交通动脉进行代偿；二级侧支循环是指血流通过各种软脑膜动脉、眼动脉等吻合支进行代偿；三级侧支循环是指新生毛细血管[3]。大量临床研究显示，良好的脑血管侧支循环不仅可以提高颅内血管急诊再通率[2-3]，同时还可以降低颅内血管出血转化风险[4]。目前临床上常采用抗血小板聚集、他汀强化降脂治疗、中成药活血化瘀及营养神经治疗，还特别注重侧支的建立及侧支循环的改善。尤瑞克林注射液是目前临床应用最广泛，通过改善侧支循环来治疗急性脑梗死的药物，其主要成分是人尿激肽原酶，通过激活激肽原酶-激肽系统来发挥尤瑞克林药理作用，其作用机制为可引起颅内缺血区域小动脉的扩张，故而增加缺血脑组织的血液及能量供应，从而改善缺血部位血管循环，同时促进缺血区域的血管再生[5]。因此，随着脑侧支循环开放治疗的应运而生，为我们临床大夫开阔了缺血性脑卒中治疗的新方向和思路。本文通过尤瑞克林与阿替普酶的联合应用，观察其两者对急性脑梗死患者的临床疗效，以及对炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017-07—2019-12在河南科技大学第二附属医院神经内二科收治的72例急性脑梗死溶栓患者，采用随机数表法将患者随机分为2组，每组36例。观察组男24例，女12例；年龄45～80(64.23±3.16)岁；并发症：糖尿病13例，高血压24例，高血脂10例，无并发症6例。对照组男21例，女 15例；年龄47～81(64.45±3.27) 岁；并发症：糖尿病11例，高血压 28例，高血脂 12例；无并发症8例。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。入组标准：所有患者均为第一次急性脑梗死，均符合中华医学会急性脑卒中诊断标准；且发病时间<4.5 h；NIHSS评分<15分，>6分；最近3个月无出血病史及出血倾向；无严重肝肾功能不全；签署研究知情同意书。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作；(2)既往曾有缺血性脑卒中史，但遗留神经功能缺损，NIHSS评分>4分；(3)既往曾有脑出血或蛛网膜下腔出血病史；(4)长期服用ACEI类药物且无停用或替代其他药物者；(5)存在对阿替普酶或尤瑞克林过敏病史。本研究经河南科技大学第二附属医院医学伦理委员会批准。2组患者在年龄、性别、既往高血压、糖尿病、冠心病等方面差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料对比

1.2治疗方法对照组接受抗血小板聚集，清除颅内氧自由基、改善微循环、营养脑神经、防止脑血管痉挛等对症治疗，并按照急性脑梗死筛选标准给予r-tPA(上海勃林格殷格翰药业有限公司，进口药品注册证号 S20110051)泵入治疗，使用方法为0.9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，根据患者体质量，计算使用剂量，静推总剂量的10%，推注时间为 1 min，剩余90%于60 min内微量泵泵入。观察组在对照组基础上给予注射用尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司)治疗，尤瑞克林0.15 PNA+100 mL 氯化钠注射液(0.9%)，于30 min内静滴完毕，连续治疗2周。

1.3评价方法及指标比较2组患者总有效率、神经功能评分及炎症因子水平。(1)观察2组临床疗效。临床疗效评价标准：无效：NIHSS 评分降低<20%或升高；有效：NIHSS评分降低20%～49%；显效：NIHSS评分降低50%～89%；痊愈：NIHSS 评分降低≥90%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。(2)观察2组治疗前、治疗2周后脑神经功能恢复情况。采用神经功能缺损评分量表(NHISS)评估脑神经功能，包括意识、执行指令、眼球运动、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动，每项 0～5 分，总分值越高提示脑功能恢复越差。(3)分别于治疗前、治疗后24 h内抽取患者3 mL空腹静脉血，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测C反应蛋白、IL-6及降钙素原水平。观察并记录患者在整个治疗过程中各项生命体征，包括血压、心率、血氧饱和度等，胃肠道刺激反应，皮肤、黏膜过敏情况，上、下消化道出血等不良反应。

2 结果

2.12组临床疗效对比治疗后观察组痊愈12例，显效13例，有效9例，总有效94.4%。对照组痊愈9例，显效13例，有效5例，总有效率75%，对照组在痊愈率及总有效率均低于观察组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.22组治疗前后神经功能恢复情况治疗后 2组神经功能较治疗前均有好转，NIHSS评分较前下降，同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组神经功能恢复好于同期对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.32组治疗前后炎症因子变化2组治疗前炎症因子比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗2周后，2组炎症因子较治疗前均有下降，同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组炎症因子下降水平优于同期对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.52组均未见明显不良反应观察组在应用尤瑞克林注射液过程中出现一过性血压降低(92/67 mmHg)，给予补充血容量及减缓输液速度后自行好转。

表2 2组临床疗效对比 [n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05

表3 2组治疗前、治疗后2周NIHSS评分比较

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前对比，#P<0.05

3 讨论

随着我国民众生活水平的提高及生活方式的改变，以及我国人口老龄化的到来，急性脑卒中目前已成为世界一大难题。根据相关研究统计，目前急性脑血管疾病已成为最常见的人口死亡原因[6]。其具有高致残、致死性，容易形成沉重的社会及家庭负担。因此，急性脑梗死患者肢体、语言等神经功能恢复完全与否成为本病的重中之重。研究显示，急性脑梗死患者发病早期给予消除血栓、改善脑部血液循环、恢复脑组织血液灌注，可有效减轻脑部水肿及神经损伤。根据美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)所制定的急性缺血性脑卒中治疗指南，目前首选治疗为溶栓治疗，早期溶栓治疗可以显著改善患者的生活质量和预后生活水平。众所周知，急性脑梗死患者在动脉血栓形成以后，缺血脑组织中央会发生坏死，其周围可见面积更大的缺血半暗带。缺血半暗带具有可逆性，如能在最短时间内恢复这部分区域的血液供应，可以减轻脑组织损伤，改善神经功能缺损症状，并取得良好治疗效果。缺血性脑卒中急性期挽救缺血半暗带是溶栓治疗的理论基础。在溶栓时间窗内进行溶栓治疗，尽快恢复脑血流灌注，协助患者渡过脑水肿高峰期，从而降低病死率及致残率。近20年来，溶栓治疗在急性脑梗死的治疗中得到了迅速发展[7]。约42%的患者在发病3个月时，相比原来的30%，应用阿替普酶溶栓后获得了良好的临床结局[8]。但是在静脉溶栓开通的血管中仍有约20%的患者会发生血管再次闭塞，其中发生在溶栓后24 h内的最多。其导致血管再闭塞的因素诸多。首先血管存在原位狭窄，血流容易形成湍流，血管再通后容易再次形成血栓；其次阿替普酶半衰期较短，在溶栓过程中容易诱导高凝和血小板活化，使抗凝和促凝系统失衡，加之其溶栓效果维持时间较短；另外存在未被完全溶解的残余血栓。以上原因均可导致血管的再次闭塞。因此，急性脑梗死患者从静脉溶栓治疗的临床疗效中获益有限[9]。但由于溶栓治疗有严格的时间窗要求，国内大部分患者不能在时间窗内就诊，且溶栓存在禁忌证及其他一些主客观条件限制，即使部分患者进行药物或机械溶栓后，其颅内缺血区域的血流再通也达不到预期，甚至导致再次闭塞的发生。因此，截止目前为止，动静脉溶栓治疗在全世界范围内仍未被广泛有效合理地应用[10]。

表4 2组治疗前、治疗后2周炎症因子对比

注：与对照组相比，P<0.05

自从阿替普酶进入临床以来，即为临床常用的溶栓药物，其作用机制为被激活后诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，消除富含纤维蛋白的血栓，抑制血小板聚集，降低侧支循环阻力，进而改善患者微循环，增加患者脑部血流量，恢复梗死部位的血液供应，降低患者神经损伤。临床上存在大量静脉溶栓，甚至机械溶栓、取栓后再发加重患者，故溶栓后预防再次加重尤为重要。良好的侧支循环不仅可以提高急性血管再通率，同时还可以降低其出血转化风险。若患者颅内大血管供血动脉发生严重狭窄或闭塞，部分血流则可以通过侧支血管、新生血管网等其他血管进行吻合，从而使缺血区存在灌注和代偿；即侧支循环血管越丰富，对患者神经功能恢复越有利。良好的侧支循环可以降低严重颈动脉狭窄患者发生卒中的风险[11-13]。尤瑞克林(人尿激肽原酶) 主要提取于人体新鲜尿液，是由238个氨基酸组合而成的糖蛋白，它通过激活激肽系统来发挥相应的化学效应[14]。正常人体组织中只有β2受体，而患者在发生急性缺血性脑卒中后，则会在颅内缺血部位诱导生成β1受体；尤瑞克林注射液的作用，则为通过激活激肽系统[15-16]，将激肽原转化为激肽和胰激肽，并且和β1受体相结合，生成 NO，使得颅内缺血部位血管平滑肌舒张，选择性扩张颅内缺血区域的脑血管，增加颅内缺血区域的脑血流量及灌注，减少其缺血半暗带的扩大，并提高缺血脑组织的葡萄糖供应和氧气的摄取[17]，从而具有一定的靶向性[18]。即尤瑞克林注射液可有效促使激肽原转化为激肽，生成NO，从而达到扩张脑血管，改善颅内动脉侧支循环的效果。ZHANG等[19]研究发现，急性缺血性脑卒中患者，可刺激机体释放大量炎症应激因子，这些炎症因子在体内相互拮抗，此消彼长，炎症应激因子水平的变化加剧了颅内神经水肿，导致了局部血流障碍。故良好的侧支循环，血液供应可以间接地减少急性脑梗死患者炎症因子的释放。本研究中，尤瑞克林观察组总有效率达到 94.4%，NIHSS 评分较对照组也呈显著降低，炎症因子较对照组下降更为明显，证实尤瑞克林能显著改善急性脑梗死患者预后，建立有效侧支循环，减轻神经炎症反应，促进神经功能恢复。观察组出现1例患者应用尤瑞克林过程中出现脸色苍白，大汗淋漓，血压下降(92/67 mmHg)情况，给予大量补液后血压逐渐上升，无严重后果；另外国内也有相关文献报道，在输注尤瑞克林(人尿激肽原酶) 后体位的变化或者同血管紧张素转化酶抑制剂合用情况下可出现血压下降等不良反应 。2组均未见明显不良反应出现。

尤瑞克林联合阿替普酶对于急性脑梗死安全有效，利于改善临床预后，缓解炎性反应，减轻神经缺损，进而提高生活质量。但本研究样本量较小，且为单中心研究，尤瑞克林作为一种改善患者颅内侧支循环，恢复颅内血流灌注，减轻神经炎症反应的新药，未来还需增加样本量进行多中心研究提供更多的循证医学证据证实其安全性、有效性。