脑淀粉样血管病相关炎症的临床诊断

杜彬彬 秦伟伟 贺 爽 杨阿莉 张杰文 陈 帅△

1)南阳市第二人民医院，河南 南阳 473000 2)河南省人民医院(郑州大学人民医院) 河南大学临床医学院，河南 郑州 450003

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是由β淀粉样蛋白在脑皮质及软脑膜动脉沉积所致的一种脑小血管病，常见于老年人。主要临床表现为反复脑叶出血、认知障碍、短暂性局灶性神经症状发作等[1-4]。CAA主要影像异常包括脑叶出血、脑微出血、脑凸面蛛网膜下腔出血/皮质表浅铁沉积、微小梗死、脑白质疏松等。近年来，有研究探讨了脑组织病理确诊的CAA患者的血管炎症情况，发现少数病例血管周围或血管壁存在单核细胞和多核巨细胞聚集等炎性反应。血管壁Aβ的沉积可促发单核吞噬细胞相关的免疫应答，引起血管壁和或血管周围炎性反应[5-7]。存在血管周围炎性表现的CAA患者的临床表现主要为亚急性认知障碍，且头颅MRI呈现特殊的白质异常，对免疫抑制治疗反应良好。伴血管炎症的CAA患者的临床影像特点有别于经典CAA临床和影像表现，据此提出脑淀粉样血管病相关炎症(cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAA-RI)这一概念，迅速得到广泛重视[8]。作为CAA的一个少见临床亚型，目前CAA-RI相关的病例报道和研究不多[9]，国内相关报道较少，也无标准治疗方案。本研究对一组CAA-RI患者的临床、影像和辅助检查资料进行总结分析，探讨CAA-RI诊断的要点。

1 资料与方法

1.1研究对象收集2016-07-2018-07在河南省人民医院神经科诊治的10例CAA-RI患者，其中男4例，女6例；起病年龄48～84(65.9±9.4)岁；基础疾病：合并高血压6例，合并甲状腺良性结节手术史1例，合并乙肝后肝硬化失代偿1例，合并血小板减少症1例。无糖尿病患者，无头颅外伤及神经外科手术患者。10例患者均无自发性脑出血家族史、认知障碍疾病家族史。本研究CAA-RI的诊断参考2016年AURIEL等[10]修订的CAA-RI新诊断标准，所有患者均符合临床诊断(probable diagnosis)标准：(1)年龄>40岁；(2)至少存在一项以下临床表现：头痛、意识水平减退、行为改变、局灶性神经体征、癫痫，这些临床表现非急性颅内出血所致；(3)头颅MRI见单发或多灶白质高信号病变(皮质、皮质下或深部白质)，白质病变延伸至皮质下白质；非对称性并非由既往颅内出血所致；(4)至少存在一处皮质皮质下出血性病变：脑出血、脑微出血、皮质表面铁沉积；(5)排除肿瘤、感染及其他病因。

为了对影像表现类似的其他疾病进行鉴别，本研究中所有患者均完善了如下相关检查：胸部CT、腹部彩超、血常规、血生化、肿瘤指标、叶酸、维生素B12、自身抗体谱、ANCA印迹谱、甲状腺功能和过氧化物酶抗体、副肿瘤抗体、自身免疫性脑炎抗体六项检测等。主要鉴别诊断疾病包括原发性中枢神经系统血管炎、急性播散性脑脊髓炎、可逆性脑后部白质脑病、脑胶质瘤病/胶质瘤等[10]。

1.2研究内容(1)临床资料：主要收集包括患者一般资料、起病形式、首发症状、临床表现、影像学异常、诊治经过及随访情况，以及既往基础病史、脑出血或认知障碍家族史、头颅外伤手术史等。(2)神经影像：所有患者均在我院完成头颅MRI平扫及增强检查。MR采集用3.0T Siemens或GE超导MR 扫描仪。扫描序列包括轴位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC、SWI及增强扫描(轴位、矢状位)。对患者头颅MRI进行如下分析：(1)脑白质病变的特征；(2)CAA相关出血影像特征；(3)受累部位分布及其他特征。

2 结果

2.1临床表现急性起病者2例，亚急性起病者5例，慢性起病者3例。入院前病程最短1 d，最长10 a。出现认知障碍者8例(80%)，头痛5例(50%)，精神行为异常4例(40%)，局灶神经缺损体征5例(50%)，癫痫3例(30%)，头晕恶心3例(30%)。局灶神经缺损体征包括失语、失读、失认等。最常见临床症状为认知障碍，癫痫较为少见。

2.2头颅MRI异常(1)典型CAA出血影像特征的出现情况：脑皮质出血2例(20%)，脑微出血10例(100%)，皮质表面铁沉积2例(20%)。每例微出血数目在数十个到上百个不等。脑微出血均为皮质微出血。(2)脑白质病变信号特征：T2WI高信号者9例(90%)，FLAIR高信号者10例(100%)，病变处DWI等高信号者4例(40%)，ADC高信号者9例(90%)。皮质和白质受累模式者6例(60%)，皮质下白质(U型纤维)受累10例(100%)。(3)其他特征：对称性：1例为单侧受累，其余9例双侧受累，以非对称受累为主。强化效应：2例患者头颅MRI呈现强化效应，1例为脑膜强化，1例为脑实质强化。FLAIR白质病变区域和SWI微出血病变区域一致者4例，不一致者6例。3例患者在白质病变区域外伴单发或多发DWI高信号，符合微小脑梗死。典型病例见图1。

2.3诊治经过10例CAA-RI患者急性期均给予剂量不一的糖皮质激素治疗，首次治疗临床有效9例，影像学白质病变缓解10例。确定诊断后平均随访1.2 a，1例复发，随访期内无死亡患者。

3 讨论

CAA相关认知功能障碍和痴呆认识已较多，脑影像学研究证实，微出血、微梗死和白质病变等和认知功能障碍有关[11-12]。但近年来CAA相关的另外一种起病相对较急的认知障碍亚型受到极大的关注，即脑淀粉样血管病相关炎症(CAA-RI)。典型的CAA相关性炎症主要影响老年人，临床表现为急性至亚急性的认知功能减退、头痛、行为改变、癫痫及局限性神经功能症状。典型的MRI表现为符合血管源性水肿的脑白质病变。因其对免疫抑制治疗(如大剂量的皮质类固醇、环磷酰胺)效果显著，提高对其识别十分重要[13]。

本组患者性别、年龄与国外报道无异。目前，国内外报道的病例发病年龄均在40岁以上，符合脑淀粉样血管病发病的年龄相关性。如遇到类似CAA-RI影像学表现，但发病年龄很年轻，一般不考虑CAA-RI诊断。10例CAA-RI患者中，急性起病、亚急性起病和慢性起病者均有，病程变异也很大，提示CAA-RI的复杂多样性。局灶神经缺损体征包括失语、失读、失认等。回顾国外文献的报道的CAA-RI的临床表现变异也较大，但总体上以认知障碍和行为异常为最常见，局灶体征和头痛的发生率则差异很大[5]。本组病例最常见临床症状为认知障碍，此与国外报道类似。不同之处为本组病例头痛表现较多。又因CAA-RI的临床症状多样化，可轻可重，推测其实际发病率应比目前认为的高(无症状或轻微症状的CAA-RI患者未必就诊)。

图1 1例CAA-RI患者治疗前、后影像 治疗前T2WI(A)和FLAIR(B)见非对称性多发额颞顶叶白质病变，伴皮质下白质(U型纤维)受累，DWI呈等信号(C)，ADC为高信号(D)；SWI序列(E)见皮质多发微出血灶，T1增强(F)见硬脑膜局限强化；小剂量激素治疗1月后复查见白质病变明显缓解(G)，头颅MRA未见异常(H)Figure 1 Image of one CAA-RI patient before and after treatment Before treatment，T2WI (A) and FLAIR (B) sequences showed asymmetric multiple frontotemporal white matter lesions involving subcortical white matter (U-fibers).These lesions were isointense on DWI sequence(C)，and hyperintense on ADC sequences(D).In SWI sequence (E)，multiple microbleeds were found in cortex，T1 enhancement (F) showed local enhancement of dura.After one month of low dose glucocorticoid treatment，the white matter lesions relieved significantly (G)，normal brain MRA (H)

在影像表现上，本组病例典型CAA出血影像特征以脑微出血最为常见。脑白质病变信号特征上，皮质下白质(U型纤维)均受累。白质病变对称性上以非对称受累为主，极少数伴强化效应。FLAIR白质病变和SWI微出血病变区域一致者30%。DWI上多数可见散在多发的腔隙，呈黑洞样或外白内黑样，而在其他序列不明显，提示微出血。因SWI多数情况并非常规序列，在平扫中DWI能很大程度上提示微小出血，进而在白质病变中提示CAA-RI[14]。

2011年CHUNG等[8]对72例Aβ相关性血管炎患者的临床资料进行总结分析，并首次提出该病诊断标准。鉴于CAA-RI对免疫抑制治疗的良好反应，如何在疾病早期通过无创手段更早的诊断和治疗是临床医生面临的挑战。2016年AURIEL等在以往标准的基础上提出了基于临床和影像的“很可能的CAA-RI”诊断新标准。2016年标准与2011年标准一脉相承，仍然突出影像上具备白质病变+CAA相关出血这一特征组合。2016年修订标准的主要变化仍在影像上，即对白质病变和CAA出血特征进行了修订。2011年的标准中MRI白质病变要求为：可见散在或融合的T2WI/FLAIR高信号灶，这些病灶常具有以下特点：(1)多为不对称性；(2)可伴占位效应；(3)可有软脑膜及脑实质强化。2016年标准修改为单发或多发白质高信号病灶，非对称性并延伸至皮质下白质，非对称病灶并非既往颅内出血所致，核心要点为白质病变累及皮质下白质(U型纤维)。根据更多的病例观察，2011年标准中白质病变的占位效应和软脑膜及脑实质强化在诊断和鉴别诊断中意义不大，2016年标准予以取消。

随着CAA-RI研究的深入，越来越多的不典型病例陆续被报道，主要为影像学不典型或临床症状轻微的病例[9，10，15-17]。不典型的CAA-RI更增加了CAA-RI诊断难度，在没有组织病理情况下，容易误诊。目前诊断标准主要针对白质病变和微出血这一类患者，可能会漏诊不典型CAA-RI。

CAA-RI患者临床表现轻于影像学表现，临床症状上以认知障碍最为常见，头痛发生率较国外高，临床表现多样化，无诊断特异性。头颅MRI上特征性白质病变合并CAA相关出血影像特征为诊断核心。