非瓣膜性心房颤动合并脑卒中的相关性研究

吴旱淋 潘 亭 汤其强

安徽省立医院，合肥 230001

脑卒中是目前包括中国在内许多发展中国家的头号死因；在美国也是导致长期残疾的主要原因[1]。心源性脑栓塞约占全部缺血性卒中1/5；且心源性脑栓塞的严重程度、复发风险以及病死率均较其他类型脑梗死明显增高[2]。其中非瓣膜性心房颤动(NVAF)是心源性脑栓塞最常见的潜在预测因子[3]。在Framingham研究中发现，与年龄、性别和血压匹配的对照组相比，NVAF患者的卒中发病率增加了5～6倍，约占所有缺血性脑卒中的26%[4]。关于NVAF发生脑卒中的国内外研究多关注于不同类型的抗凝治疗疗效和风险差异，只有少部分研究针对NVAF出现脑卒中的风险因素，包括各种临床特征等。国际上对于NVAF患者出现缺血性脑卒中等血栓栓塞的风险已建立多个评分体系，如CHADS2、CHA2DS2-VASc、Framingham和ABC等工具预测评估卒中风险，目前，临床常用的是2014年美国心脏病协会/美国心脏病学会/心律学会(AHA/ACC/HRS)房颤患者指南建议使用的CHA2DS2 VASC评分系统。这些风险评分已被列为低到中度风险预测因子，最近发表的DACCP、ANZ和PHRS指南，建议在确定是否应提供抗血栓治疗的初始阶段，使用CHA2DS2 VASc评分识别低危患者[5]。BORRE等[6]提出，评分工具对卒中事件的预测能力有限，纳入的风险因素不够完善，未来的研究应明确成像工具和生物标记物在提高风险预测工具准确性方面的作用。研究发现，心脏生物标记物和超声心动图参数分别显示与卒卒中险相关。PAULIN等[7]结合了3种生物标记物(超敏肌钙蛋白、BNP和D-二聚体)和患者的临床特征探讨NVAF合并卒中的危险因素，发现了血液学参数在预测NVAF合并脑卒中的价值。另有多项研究表明，血液学参数可能在早期预测心房颤动发生脑卒中起到重要作用，但由于NVAF发生血栓栓塞过程中可能涉及炎症增加、心房纤维化、氧化应激等，对于不同参数的研究多重点不一，且研究结果存在争议。本研究通过分析心功能、肾功能、凝血及炎症指标结合临床资料，寻找并证明NVAF合并缺血性脑卒中的预测因素及影响其严重程度的指标，从而为临床早期对非瓣膜性心房颤动合并脑卒中高风险患者的诊治提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取于2018-08-10-2019-10-30入住安徽省立医院符合纳入标准的患者214例，其中男126例，年龄(68.90±10.57)岁。

1.2纳入标准(1) 非瓣膜性心房颤动患者依据既往病史、入院心脏听诊以及心电图、动态心电图判定，非瓣膜性依据为心脏彩超。

1.3排除标准(1)瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病、 扩张性心肌病；(2)甲状腺功能亢进；(3)严重肝肾功能不全(CKD5期)；(4)严重外伤、急性感染等应激情况者；(5)高同型半胱氨酸家族史患者；(6)24 h内服用影响同型半胱氨酸代谢的药物(如叶酸、维生素B6、维生素B12等)。

1.4分组标准根据患者是否伴有缺血性脑卒中，分为单纯非瓣膜性心房颤动组(85例)和非瓣膜性心房颤动合并缺血性脑卒中组(129例)。缺血性脑卒中患者符合中华医学会神经科学分会 《各类脑血管疾病诊断要点》关于脑梗死的诊断标准，且经头部 CT 和(或) MRI 排除脑出血及其他颅内疾病。急性脑卒中的诊断标准采用中国急性缺血性脑卒中诊治指南2017版，同时经头颅CT或 MRI、DWI证实。

1.5方法(1)收集患者入院时一般资料如高血压、糖尿病等相关疾病史，记录入院并发症等；(2)急诊心电图和(或)24 h动态心电图、心脏彩超、头颅 CT/MRI/DWI，同时进行影像学急性梗死面积的测量；(3)患者入院后急诊静脉采血，测定血常规、肾功能、凝血功能等；(4)记录患者住院过程中是否出现脑卒中并发症(如肺部感染、消化道出血、电解质紊乱等)，以及患者最终预后(是否死亡)的临床资料。

2 结果

2.12组临床资料对比2组年龄、既往抗凝史、C反应蛋白(CRP)、超敏C反应蛋白、胱抑素C、肌钙蛋白I、BNP、纤维蛋白原、D-二聚体差异均有统计学意义(P<0.05)，即均为非瓣膜性心房颤动合并脑卒中的危险因素，且合并脑卒中患者死亡人数显著多于单纯NVAF组(P<0.05)。见表1。

2.2NVAF合并脑卒中患者疾病严重程度分析出现并发症(包括肺部感染、消化道出血、深静脉血栓、压疮等)和未出现并发症组比较发现，肌酐清除率、NT-proBNP、D-二聚体可以作为危险因素(表2)。

2.3危险因素相关分析多因素Logistic回归分析提示，超敏 C反应蛋白、胱抑素C、D-二聚体是非瓣膜性心房颤动患者合并脑梗死的独立危险因素(表3)。NT-proBNP是NVAF合并脑卒中出现并发症的独立危险因素(表4)。

表1 NVAF组和NVAF合并脑卒中组基础资料比较

注：MPV：血小板容积；CRP：C反应蛋白；hsCRP：超敏C反应蛋白；Ccr：肌酐清除率；PT：凝血酶原时间；APTT：部分凝血活酶时间

表2 并发症组与未出现并发症组的危险因素对比分析

表3 NVAF合并脑卒中的危险因素相关性分析

3 讨论

分析NVAF合并脑卒中的危险因素发现，胱抑素C、超敏C反应蛋白、D-D有明显相关性，可作为NVAF合并脑卒中的独立危险因素。在肾功能方面，既往研究侧重于探究慢性肾脏病在脑卒中血栓栓塞中的预测意义，以肾小球滤过率为主要因素，但对其测量复杂而苛刻。本研究探讨了胱抑素C是否可以作为新的替代性标记物，评估NVAF合并脑卒中的风险。超敏C反应蛋白在急性缺血性脑卒中的预后研究多见，在NVAF合并脑卒中的风险预测中的意义暂不明确。目前，关于血浆 D-二聚体与脑梗死亚型以及短期预后的研究均显示，心源性脑梗死患者血浆 D-二聚体水平升高明显，可作为心源性卒中的预测因素[8]。

胱抑素C又名后γ球蛋白，生理条件下自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并降解。因此，其血清浓度主要由肾小球滤过率决定，该指标也成为反映肾小球滤过情况的重要指标，另肾小球滤过率是临床评估肾脏疾病进展和严重程度的指标。本研究探索了肾功能指标(肌酐值、肌酐清除率、尿素氮、胱抑素C)与NVAF合并脑卒中之间的关系，结果显示，胱抑素C在心房颤动合并脑卒中组明显高于未合并脑卒中组(P=0.018)，且回归分析也证实，胱抑素C与非瓣膜性心房颤动是否会合并脑卒中明显相关，是其独立危险因素(P=0.037)。同时，在更进一步研究患者脑卒中严重程度与各因素的关系过程中，发现肌酐清除率与患者脑卒中是否有并发症有关(P=0.039)，但不能作为独立危险因素(P>0.05)，可能与本研究样本量较少有关。笔者认为，在NVAF合并脑卒中的风险评估中，胱抑素C可以被认为是比血清肌酐更可靠的肾功能指标，可作为肾小球滤过率的替代性标记物，也进一步证实了肾功能在脑卒中预后中的作用。

在NVAF患者中，由于心室重构导致收缩和扩张异常，心房内血液瘀滞，诱发炎症反应，进一步激活凝血系统，这可能与NVAF患者发生栓塞性脑卒中相关。YOU等[9]研究认为，hsCRP可能是脑卒中合并心房颤动的独立危险因素，但目前并无确切联系的相关报道。本研究发现，NVAF组和NVAF合并缺血性脑卒中组血清CRP、hsCRP水平存在明显差异，合并脑卒中患者明显高于单纯NVAF患者(P<0.001)，且多因素回归分析结果显示，hsCRP与NVAF发生缺血性脑卒中存在明显相关性(P=0.034)，可作为NVAF合并脑卒中的预测因素；但与疾病严重程度之间暂未发现相关性。

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，是继发性纤维蛋白溶解功能的可靠和敏感的指标，有假说认为D-二聚体的水平可能是左心房血栓形成的标志，是心源性栓塞发生的关键因素[10]。但也有研究认为，心源性脑卒中患者血栓栓塞的形成与D-二聚体水平无关[11]。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，研究指出纤溶系统是机体防止血栓形成和血栓通畅的基本条件，其中纤维蛋白原对凝血系统、血小板聚集性、血液流变等均有较大影响。本研究发现，2组的既往抗凝史有明显差异(P<0.001)，脑卒中患者抗凝治疗上明显较为积极；纤维蛋白原与D-二聚体在合并脑卒中组明显高于未合并组，且多因素回归分析发现，不论是否抗凝，D-二聚体均为非瓣膜性心房颤动合并脑卒中的独立危险因素。本研究发现，D-二聚体的水平可以作为预测NVAF合并脑卒中的风险因素，证实了前研究者们的结论，具有可重复性；同时，发现纤维蛋白原可能为NVAF合并脑卒中是否出现卒中并发症的保护性因素(P=0009)。这是本研究的新发现，为疾病有一个良好的预后提供帮助。

NT-proBNP是心肌细胞在血流动力学应激(如AF诱导)后释放的一种多肽，可作为预测隐源性脑卒中患者出现房颤的生物标记物[12]。HIJAZI等[13]对6 189例房颤患者长期抗凝治疗评估的生物标记物研究中，发现43例患者的肌钙蛋白Ⅰ与卒中或全身性栓塞的风险增加有显著和独立的相关性。本研究发现，NVAF合并脑卒中组血浆肌钙蛋白I和NT-proBNP水平明显高于NVAF组(P均<0.001)，但无因果关系，不能作为NVAF合并脑卒中的独立危险因素。但NVAF合并脑卒中组是否出现并发症与NT-proBNP显著相关(P=0.049)，即患者入院时NT-proBNP水平越高，住院过程中出现脑卒中并发症(如肺部感染等)的可能性越大，病情越严重。另外，年龄、既往抗凝史均为非瓣膜性心房颤动发生脑卒中的危险因素，但均不能作为独立危险因素。本研究还发现，纤维蛋白原和NT-proBNP水平与NVAF合并脑卒中疾病的严重程度及预后有着密切联系。

因此，可以通过早期对上述指标的监测和定期复查，适当控制其水平，从而达到更合理高效的预防，以及缓解改善疾病的进展及预后。由于本研究为单中心、回顾性研究，样本量有限，缺少前瞻性研究，可进一步扩大样本量，寻找新的危险因素，更好地为临床服务。