第二原发结直肠癌对前列腺癌患者生存情况影响的分析

复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室(200032) 张 悦 武振宇

【提 要】 目的 评估第二原发结直肠癌对前列腺癌患者预后的影响。方法 研究纳入美国“监测、流行病学和结果(SEER)”数据库中接受前列腺癌根治术治疗后发生结直肠癌的前列腺癌患者。在调整初诊年龄、PSA水平以及Gleason评分后，评价第二原发结直肠癌发生情况对患者预后的影响。由于在随访期间第二原发结直肠癌的患病情况可能发生变化，产生永恒时间偏倚，因此本研究将该变量分别作为时间固定、时间依存协变量放入多因素Cox回归模型中，并采用更有效率且结果易于解释的Landmark方法进行分析。结果 三种方法结果均表明第二原发结直肠癌在很大程度上增加了前列腺癌患者的死亡风险。其中，常规Cox分析结果HR为3.791(3.211～4.475)，引入时间依存协变量的Cox模型结果为6.158(5.190～7.307)。将Landmark时间点设定为5年时，HR为4.998(3.859～6.474)。结论 第二原发结直肠癌是前列腺癌根治术患者预后较差的指示变量，且采用常规Cox分析会低估患者的死亡风险。应加强临床医生和前列腺癌患者对第二原发结直肠癌的认识，努力预防第二原发结直肠癌，提高前列腺癌患者的长期生存率。

前列腺癌是西方国家最常见的男性肿瘤，2019年美国新发前列腺癌患者预计达到17.5万，位居男性肿瘤第一位[1]。在我国，前列腺癌作为严重影响我国男性健康的泌尿系统肿瘤，发病率呈现明显的上升趋势，位居男性肿瘤第6位[2]。随着癌症早期诊断和治疗方法的改进，前列腺癌患者的5年生存率已高达97%，在患者中第二原发结直肠癌发病率不断升高，逐渐引起人们的重视[3]。第二原发结直肠癌的病变位置与组织学类型与第一原发癌不同，且不包括同一个体中第一原发癌的转移灶和复发灶。由于目前针对前列腺癌患者的主要治疗策略仍然是手术，因此有必要对这部分患者的预后情况进行研究，以期为改善患者生存情况提供理论依据[4]。本文将美国“监测、流行病学和结果(SEER)”数据库中接受前列腺癌根治术的患者纳入研究，探索第二原发结直肠癌对前列腺癌患者预后的影响。

Cox回归是针对生存资料评价危险因素最常用的方法，然而当某因素暴露的时间在各个研究对象之间存在差异时，仍然套用Cox回归模型则会造成永恒时间偏倚[5]。针对这个问题，可以考虑在传统Cox回归模型的基础上，引入时间依存协变量，通过考虑变量在随访期间取值的变化避免偏倚产生。此外，有学者提出还可以采用Landmark方法解决永恒时间偏倚。这种方法避免了时间依存协变量的复杂模型，通过划分不同的时间节点，根据节点患者的特征观察协变量效应。本研究采用以上三种方法探索第二原发结直肠癌对患者预后的影响，以期科学和客观地评价第二原发结直肠癌对接受前列腺癌根治术治疗的患者人群预后情况的影响。

对象与方法

1.资料来源及研究对象

SEER数据库是美国国立癌症研究所开发的大型肿瘤患者登记数据库，覆盖美国约28%的肿瘤患者[6]。本研究纳入2004至2009年确诊为前列腺腺癌(ICD-O-3编码为8140，8480，8490，8550)的白人患者。纳入病例标准：接受前列腺癌根治术治疗；年龄在18～79岁；区域性或局限性前列腺癌；若发生第二原发肿瘤，则将瘤种限定为结直肠癌。排除病例标准：通过尸检确诊；病理类型为非腺癌；发生转移；第二原发结直肠癌诊断时间距前列腺癌诊断时间小于2个月；主要指标缺失。

2.研究指标及分析方法

本研究的主要结局指标为总生存率(OS)，生存时间定义为从前列腺癌诊断开始，到患者发生死亡、失访或2015年12月31日为止。按患者是否发生第二原发结直肠癌进行分组，生存过程采用KM生存曲线进行描述，组间差异采用log-rank检验进行分析。纳入分析的协变量包括诊断年龄、PSA水平以及Gleason评分。为探索是否发生第二原发结直肠癌对OS的效应，且考虑到患者第二原发结直肠癌发生时间不同可能对OS存在影响，拟采用以下三种方法进行分析。

(1)常规Cox模型

在常规Cox模型中，第二原发结直肠癌作为预后因素，按是否发生第二原发结直肠癌分为两组，对患者生存情况进行比较。这也是探索某个预后因素对患者生存影响最常规的分析方法，但是当这个变量在随访开始与后续阶段的取值可能发生变化时，就会产生永恒时间偏倚。在本研究中，纳入分析的前列腺癌患者在零时刻均无第二原发结直肠癌，随着随访时间的增加，部分患者确诊为第二原发结直肠癌，因此理论上这种分析策略的估计会有偏倚存在。

(2)引入时依协变量的Cox模型

按照传统Cox回归进行分析时，由于种种原因死亡的患者将会被直接分到未发生第二原发结直肠癌组，从而导致该组生存较差。本模型中，将是否发生第二原发结直肠癌作为一个时间依存协变量进行考虑，患者直到诊断为第二原发结直肠癌之前均被当作未发生第二原发结直肠癌处理，在诊断后作为发生第二原发结直肠癌进行分析。Cox模型可以扩展为纳入时间依存协变量的模型。这种方法不会产生将第二原发结直肠癌作为时间固定协变量进行分析时产生的偏倚。此时，为精确描述不同时间点时患者的状态，数据采用counting process的格式。

(3)Landmark方法

Landmark方法根据患者是否在特定的时间点(即Landmark时间点)前发生结局事件来定义下一步进行分析的数据集，即Landmark分析集[7]。在Landmark时间点前失访或死亡的患者不纳入分析，且将该时间点后发生第二原发结直肠癌的患者分到未发生第二原发结直肠癌组。此时，Landmark时间点定义为生存时间的起始点。

针对Landmark分析集可按照是否发生第二原发结直肠癌，绘制生存率曲线，并进行无偏log-rank检验。本研究中，选择5年作为Landmark时间点，并利用敏感性分析查看结果是否受Landmark时刻选择的影响。

统计分析均采用R(https://www.r-project.org)软件进行。

结 果

1.基本情况

本研究纳入66955例符合要求的前列腺癌患者，在共计12年的随访中，发生第二原发结直肠癌患者共计537例。Log-rank检验显示,诊断年龄、PSA水平、Gleason评分以及第二原发结直肠癌发生情况对OS有显著影响(表1)。按照是否发生第二原发结直肠癌将患者分为两组，将主要特征进行对比发现两组患者特征差异均有统计学意义(表2)。其中，70～79岁患者、PSA含量10～20ng/ml以及Gleason评分8～10分的患者发生第二原发结直肠癌比例较高。

2.常规Cox模型分析结果

两组患者的生存曲线显示，发生第二原发结直肠癌的前列腺癌患者预后情况较差(图1)。多因素Cox回归结果显示，第二原发结直肠癌发生情况对前列腺癌患者死亡风险影响最大，HR为3.791(3.211～4.475)(表3)。

表1 纳入分析的前列腺癌患者基本特征描述及log-rank检验结果

表2 前列腺癌患者第二原发结直肠癌发生情况分组特征

图1 前列腺癌患者按是否发生第二原发结直肠癌进行分组的生存曲线

3.引入时依协变量的Cox模型分析结果

将是否发生第二原发结直肠癌的时间依存协变量引入多因素Cox模型中，分析结果显示第二原发结直肠癌的效应具有统计学意义(表3)。此时风险比的解释为发生第二原发结直肠癌患者的死亡风险是在随访最后时刻仍未发生第二原发结直肠癌患者的6.158倍。

4.Landmark方法分析结果

Landmark时间点定义为前列腺癌确诊后5年，此时纳入Landmark分析集的患者有64537人，其中271人(0.4%)发生第二原发结直肠癌。多因素分析结果显示，诊断后5年内发生第二原发结直肠癌的HR(95%CI)为4.998(3.859～6.474)(表3)。此外，为了研究Landmark时间点的选择是否对结论有影响，我们分别将时间点设定为3年、4年和6年，再次进行多因素分析并与时间点设定为5年时的结果进行比较。结果显示在不同时间点第二原发结直肠癌引起的死亡风险危险比略有不同，约为未发生第二原发肿瘤患者的5倍(表4)。

表3 Cox回归、时依协变量Cox回归以及Landmark方法多因素分析结果

*：P<0.001

表4 Landmark方法敏感性分析结果

讨 论

近年来，随着手术技巧的不断改良和完善，手术带来的严重并发症已不再是开展前列腺癌根治术的限制因素，越来越多的患者接受前列腺癌根治术治疗且疗效显著，5年生存率几乎与正常人群无异[8-9]。但研究表明，接受前列腺癌根治术的患者罹患结直肠癌的风险高于一般人群，可能对患者的总体生存产生不良的影响。因此，本研究针对接受前列腺癌根治术治疗的患者展开分析，探索第二原发结直肠癌对患者预后情况的影响，有利于完善前列腺癌患者术后随访及预防策略，对于提高患者的生存质量、延长患者的寿命具有十分重要的意义。

本文通过三种分析方法，均得出第二原发结直肠癌患者生存情况较差的结论。造成这部分患者预后较差的原因不仅是由于再一次发生肿瘤会对患者的心理造成更高的伤害[10]，更重要的是接受前列腺癌根治术治疗后的患者，罹患的结直肠癌的致死率较前列腺癌高[1]，更高的肿瘤负荷导致患者死亡风险增加。另一个可能的原因是对前列腺癌患者第二原发结直肠癌筛查的忽视。目前针对前列腺患者的随访策略仅对前列腺癌复发和转移情况进行监控，且时间集中在术后5年内[11]。然而本研究结果显示第二原发结直肠癌发生时间集中在前列腺癌治疗后的2～8年，也有不少患者发生在术后10年以上。针对第二原发结直肠癌随访策略的缺失导致在临床诊疗中容易被误诊或漏诊，影响治疗方案的选择，延误最佳的诊疗时机，从而影响患者的生存情况[12]。如何合理利用粪便潜血试验以及结肠镜对第二原发结直肠癌高危人群进行定期检查，是提高患者生存的重要研究方向[13]。此外，目前研究显示的结直肠癌发生的一些影响因素，如饮食、生活习惯等[14-15]，也为加强预防从而提高前列腺癌患者生存率提供思路和参考。

前列腺癌患者的预后影响因素是多方面的，本文在校正主要影响因素(诊断年龄、PSA水平以及Gleason评分)的基础上，重点考察了发生第二原发结直肠癌的影响。传统Cox模型建立时，所有变量均作为时间固定协变量，未考虑某些变量的取值在随访期间可能发生变化的情况，结果可能会产生永恒时间偏倚。例如本研究的第一种分析结果显示，发生第二原发结直肠癌患者的死亡风险约为未发生患者的3.8倍。但通过含有时间依存协变量的Cox模型分析发现，第二原发结直肠癌患者的死亡风险约为未发生第二原发结直肠癌患者的6.2倍。因此采用常规分析策略会低估死亡风险。

一般来说Landmark时间点的选择，可根据之前的研究结果进行设定，并进行敏感性分析保证结果的稳健性。本研究根据前期文献总结及数据初步分析，选择的时间节点为5年，并进行了敏感性分析，结果显示虽然在不同时间点的第二原发结直肠癌效应估计略有差异，但在每一个时间节点的分析结果都反映第二原发结直肠癌患者会面临较高的死亡风险，约为未发生患者的5倍。

本研究为评价第二原发结直肠癌对于前列腺癌患者预后的影响提供了重要的理论依据。基于此，我们应当努力提高医生和患者对于第二原发结直肠癌的认识，提供有效的预防和随访策略，达到早发现、早治疗，为提高前列腺癌患者的长期生存做出贡献。