深圳市大气污染与慢阻肺入院的关联性分析

广东省卫生健康委政务服务中心(510006) 黄晓亮

【提 要】 目的 探究深圳市大气污染短期暴露与慢阻肺急性加重入院的关联性。方法 收集2013-2017年深圳市每日大气颗粒物(PM10、PM2.5)、臭氧(O3)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)、一氧化碳(CO)浓度，以及深圳27家医院的每日慢阻肺急性加重入院人次。使用广义相加模型探究各种污染物对于慢阻肺急性加重入院的量效关系和滞后效应。使用双污染物模型检验结果的稳定性。结果 PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物每升高四分位间距(IQR，interquartile range)，当日慢阻肺患者急性加重入院的相对危险度(RR，Relative Risk)分别为：1.021(95%CI 1.009～1.033)、1.016(95%CI 1.004～1.027)、1.015(95%CI 1.006～1.025)、1.010(95%CI 1.003～1.017)、1.014(95%CI 1.003～1.025)和1.003(95%CI 0.993～1.014)。不同污染物的影响滞后天数和量效曲线不同。双污染物模型中PM10、PM2.5、SO2和O3的影响有统计学意义。结论 深圳市大气污染物PM10、PM2.5、SO2和O3慢阻肺患者急性加重入院存在关联。

慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺，COPD)是一种以气流受限为特征的常见慢性呼吸系统疾病。慢阻肺已被证实为全球范围内致残和致死的主要原因之一[1]。慢阻肺的经济和社会负担繁重，可直观地体现在巨大的直接医疗开销和对劳动力产生深远影响。需要提出的是，因慢阻肺急性加重而给患者带来了一定的经济负担[2]，故探索并明确慢阻肺急性加重的病因，并用其指导综合防治工作具有重要的社会意义。空气污染是危害公众健康的重要风险因素。慢性呼吸系统疾病、急性呼吸道感染、急性心脑血管疾病等多种疾病与大气污染的关系正在被逐渐阐明[3-6]。慢阻肺急性加重所致急诊就诊、住院、死亡与个别空气污染的关系在世界各地被陆续报道[7-10]，但多种重要污染物对慢阻肺急性加重入院影响的综合评价有待进行。本研究探究了深圳市6种大气污染物对慢阻肺患者急性加重入院的影响。比较多种污染物对慢阻肺患者健康的影响有助于我们更有针对性地为地方空气污染防范和患者健康教育工作提出参考和建议。

资料与方法

1.资料收集

(1)大气污染和气象资料

深圳市2013-2017年每日PM10，PM2.5，O3-8h，SO2，NO2和 CO浓度从广东省环境健康研究院获取。数据来源于深圳市11个空气污染监测站。每个站点根据国家标准(GB 3095-2012)执行监测。其中，臭氧8小时(O3-8h)是每日至少6小时检测值的最大值。研究期间的每日平均气温、气压和相对湿度从中国气象数据网获取(http：//data.cma.cn/)。

(2)慢阻肺急性加重入院数据

深圳市每日慢阻肺的入院情况从广东省住院病人病案首页数据库中获取，即收集出院主诊断为ICD-10编码J44.0-J44.9的住院记录。数据来源的47家医院是具备治疗慢阻肺的三级或者二级医院，且连续五年上报住院病案首页数据。

2.方法

(1)模型拟合

采用分布滞后模型(distributedlag nonlinear model，DLNM)框架结合广义相加模型(General additive models GAMs)探究6种空气污染物与每日慢阻肺急性加重入院人次的相关关系。广义相加模型能为符合准泊松分布的入院数据提供更加准确的估计[11]。分布滞后模型能为描述滞后效应提供可能。我们通过建立0至滞后21天的交叉基(crossbasis)来关联每日入院人次和当日以及前15天的空气污染情况。我们使用自由度9每年的自然三次条平滑函数(natural cubic spline，ns)来控制长时间趋势，并将星期几(day of week，DOW)和法定节假日(holiday)作为指示变量纳入模型。此外，我们还使用自由度为3的自然三次条平滑函数控制每日平均温度、大气压强和相对湿度对入院人次的影响。模型的公式描述如下[12-13]：

Log[E(Yt)]=intercept+βcb+ns(TIME，9*5)+DOW+HOLIDAY+ns(TEMP，3)+ns(PRES，3)+ns(RH，3)

其中，E(Yt)代表第t天的慢阻肺急性加重入院人次；intercept是截距；β代表斜率即相对危险度；cb是0至滞后21天的交叉基；TIME是长时间趋势；DOW和HOLIDAY分别是星期和节假日；TEMP、PRES和RH分别是每日平均温度、大气压强和相对湿度；ns代表自然三次条平滑函数。

考虑到广义相加模型和量效曲线的非线性关系并参考一发表文献，文章采用每升高四分位间距(interquartilerange，IQR)污染物浓度的升高对应的相对危险度(relative risk，RR)来表示估计结果。

动物实验表明，CTLA-4基因敲除的小鼠会迅速发展为淋巴细胞浸润性心肌炎，进一步导致严重的多器官衰竭[44-45]。小鼠心肌炎模型中CTLA-4(-/-)细胞毒性T淋巴细胞比CTLA-4(+/+)更易使小鼠罹患心肌炎[46]。因此，CTLA-4单抗引起心脏毒性的机制可能是其降低了心脏中T细胞特异性自身抗原活性的阈值。心脏毒性已经与其他免疫疗法如自身抗MAGE-A3 T淋巴细胞与心肌细胞的免疫反应导致细胞死亡相关联。

(2)滞后效应

探究各种污染物每升高四分位间距的浓度对应慢阻肺急性加重入院的相对危险度，并观察相对危险度随着滞后时间的延长而发生的改变。

(3)量效曲线

以各种污染物的第25百分位浓度为参考，探究空气污染物升高与慢阻肺急性加重入院的剂量-反应关系，并绘制量效曲线。

(4)敏感性分析

对各种污染两两之间的相关性进行Spearman相关性分析，并根据结果挑选最不相关的另一种大气污染物纳入主污染物模型中。对比双污染物模型和单污染物模型的估算结果来确定结果的稳定性。

结 果

1.深圳市空气污染情况

以WHO 24小时大气污染物指南为参考，2013-2017年深圳市PM2.5日均污染物浓度的中位数高于25μg/m3的目标值。PM10和O3-8h日均浓度的75百分位浓度也尚未达到PM1050μg/m3以及O3-8h 100μg/m3的目标值。详见表1。

表1 深圳市2013年-2017年日大气污染物浓度情况

2.深圳市慢阻肺急性加重入院情况

深圳市2013-2017年每日急性加重入院人次存在冬季多夏季少，并周而复始的特点，总体入院人次无明显变化。(图 1)

3.大气污染物对慢阻肺急性加重入院的滞后效应

除了CO对慢阻肺急性加重无统计学意义，PM10，PM2.5，O3-8h，SO2和NO2的相对危险度都在滞后0天时最为显著，并随着滞后天数的增加而逐渐消失。不同污染物的滞后效应维持天数不同。其中O3的滞后时间10天为最长，NO2的滞后时间2天最短。(图2)

图1 深圳市2013年-2017年慢阻肺急性加重日入院情况

图2 大气污染物对慢阻肺急性加重入院的滞后效应

4.大气污染物与慢阻肺急性加重入院的量效关系

在滞后0天时，6种污染对慢阻肺急性加重入院都呈现出明显的正性作用(图 3)。不同污染对慢阻肺入院的相对危险度不同。PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物浓度每升高四分位间距，当日慢阻肺患者急性加重入院的相对危险度分别为：1.021(95%CI1.009～1.033)、1.016(95%CI1.004～1.027)、1.015(95%CI1.006～1.025)、1.010(95%CI1.003～1.017)、1.014(95%CI1.003～1.025)和1.003(95%CI0.993～1.014)。

图3 气污染物与慢阻肺急性加重入院的量效关系

5.敏感性分析

Spearman相关性分析显示多种污染物之间存在较强的相关性，例如PM10和PM2.5的相关系数达到0.96且P值远小于0.001。对于PM10、PM2.5、O3和SO2，最不相关的污染物是CO；对于NO2和CO，最不相关的是O3。单污染物模型中每升高四分位间距的浓度的相对危险度与多污染物模型的结果基本相似。其中，NO2和CO在多污染物模型中无统计学意义。

表2 大气污染物之间的Spearman 相关性分析结果

表3 单和双污染物模型中浓度每升高四分位间距对应的相对危险度

*：RR，为相对危险度；95%CI是95%置信区间；双污染物模型中，前者为主要污染物，后者为调整因素，如PM10+O3，则PM10是主要污染物，O3是调整因素。

讨 论

本研究揭示了深圳市2013年-2017年PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO共6种大气污染物与慢阻肺入院的关联性，以及各种污染的滞后效应和剂量-反应关系。结果显示，PM10和PM2.5浓度每10个单位的升高对应的相对危险度符合先前发表的荟萃分析中亚洲亚组的结果[8]。但亚洲的研究得出的相对危险度高于北美地区和欧洲地区。文献报道不同PM的构成物质对健康有着不同的影响[14-15]，这提示我们不仅要关注空气中悬浮颗粒物的浓度，也需要考虑颗粒物组分对健康的影响，这可能为颗粒物的来源治理重点提供有意义的参考。

O3在单污染物模型中每升高四分位间距的浓度对应的相对危险度为1.010(95%CI1.003～1.017)，其在双污染物模型中的结果未发生明显改变。在深圳，一年中仍有超过百分之二十五的天数的O3-8h水平高于WHO指标(100μg/m3)。这提示我们O3虽然不是深圳市的主要大气污染物，但O3对慢阻肺患者健康的影响是不可忽略的。与北京同期研究结论相比[16]，O3在南方城市对慢阻肺患者的影响可能更加显著。

SO2是化石燃料燃烧的重要产物，一般来自重工业和燃煤发电。本研究结果提示SO2高四分位间距对应的相对危险度为1.020(95%CI1.01～1.03)，这远高于之前发表的荟萃分析结果[8]。但仍然与2007年台湾地区的观察结果相近[17-18]。本研究还发现SO2对慢阻肺患者入院的影响会持续6天时间，提示实际累积效应不止于目前的估计，整治重工业、改变能源结构以减少化石燃料使用的重要性尤为明显。

在深圳市NO2日均浓度每升高25μg/m3，慢阻肺患者急性加重人次可能增加1.4%。但经过O3的调整后，其结果无统计学意义。这提示在本研究中，NO2对慢阻肺急性加重的影响需要谨慎解释。

CO对慢阻肺患者健康的影响已有不同的报道，Tian等指出较低的CO水平对于慢性呼吸系统疾病患者的健康具有保护作用[19]；与之相反，Santus等报道CO浓度的升高与呼吸系统疾病患者的入院增加相关[20]。在本研究中，无论在单污染物模型还是多污染物模型中，CO均未呈现有统计学意义的结果。

本研究采用非线性分布滞后模型实现了对污染物危害效应的有效估计，并通过广义相加模型的使用获得了理论上更为准确的估计[11]。借助分布滞后模型的优势，本研究探究了不同污染物对慢阻肺急性加重这一疾病的滞后效应。从滞后21天的角度看，PM10、PM2.5、O3和SO2对慢阻肺急性加重的影响具有当天效应较强且滞后效应较长的特点，这提示我们应格外注意这四种大气污染物对健康的影响，及时采取减少污染物排放，减少人体户外短期暴露、佩戴防护口罩等综合措施来减少相关不良影响。此外，通过相关性分析和多污染物模型的使用，单污染物估计结果得到稳定性的检验，并避免了对NO2单污染物模型结果的过度解读。

本研究是对多种重要空气污染物与慢阻肺急性加重入院的关联性研究。但是仍存在以下不足：第一，单个地区(城市)的时间序列分析结果对于其他地区可能不具有普适性，结果的稳定性理论上较多中心研究差；第二，时间序列研究忽略了对个体暴露和反应的评估，如忽略了个体室内污染物暴露、轻度的不至于住院的症状加重、全身炎症水平等重要指标的考虑；第三，未考虑到深圳各个区之间的空间差异的影响。

综上所述，大气污染物PM10、PM2.5、SO2和O3与慢阻肺患者急性加重入院存在显著关联。需要多方面的措施来减少空气污染对慢阻肺患者健康的不良影响。