Warthin 瘤样甲状腺乳头状癌1例及临床病理观察

杜月月，杜 军，沈 倩，葛绾宇，吴海波

[中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）南区病理科，安徽 合肥 230036]

病例：患者为34岁女性，于2个月前发现左侧颈部包块，无明显症状，当时未予重视。自发病以来，患者精神状态良好，食欲食量佳，体重无明显变化。患者至当地医院行B 超检查，结果提示甲状腺下极低回声结节（TI-RADS 分类为4b类），考虑髓样癌可能；后行穿刺细胞学涂片检查，结果提示为意义不明确的甲状腺滤泡上皮细胞不典型病变，乳头状癌不能排除。为求进一步诊治，以“甲状腺肿物”将患者收入我院。入院后，予患者检查甲状腺T 系列，提示甲状腺球蛋白抗体、甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化酶抗体水平均在正常范围内，血清三碘甲状原氨酸、血清甲状腺素、血清促甲状腺激素也均在正常范围内。患者否认家族性遗传病史及家族性肿瘤史。遂予行手术治疗，术中探查见肿物位于左侧甲状腺下极，质地硬，边界尚清楚。

病理大体检查示，灰红色不规则组织1 块，大小为5.0 cm×4.0 cm×1.0 cm，切面见1.5 cm×1.3 cm 的灰白色结节，与周围组织界限尚清楚，质稍硬。术前穿刺细胞学涂片示，多量甲状腺滤泡上皮细胞簇状、乳头状排列，细胞较大，圆形、卵圆形，细胞质丰富、嗜酸，细胞核呈磨玻璃状，可见小核仁、核沟及少数核内假包涵体；另可见散在分布的大小不等的多核巨细胞（见图1A、1B）。术后组织病理学检查结果示，肿瘤组织排列呈实性片状或宽乳头状，局灶可见经典的甲状腺乳头状癌区域（见图1C）；宽大乳头衬覆较大的圆形、卵圆形上皮细胞多呈单层柱状排列，局部呈复层结构，细胞形态与细胞学涂片观察到的相同（见图1D）；乳头轴心可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润以及淋巴滤泡形成；部分乳头之间有裂隙，形态类似于涎腺的Warthin 瘤（见图1E）；另可见散在分布的多核巨细胞，含数量不等的细胞核，多位于乳头之间。周围甲状腺组织则显示，甲状腺滤泡结节性增生，仅见少数散在的淋巴细胞，未见慢性淋巴细胞性甲状腺炎的背景。免疫组织化学检测结果示，肿瘤细胞TTF1（见图1F）、CK19（见 图1G）、Galectin-3（见图1H）均（+），HBME-1（部分+），TG（-）（已复查切片，阳性对照为阳性，肿瘤细胞为阴性）和CD56 均（-）。部分多核巨细胞CD163 和CD68（+）（见图1I）。IgG4 阳性的浆细胞约为每高倍镜下15个，IgG4/IgG=12%。Ki-67 增殖指数，肿瘤细胞约为5%，淋巴细胞约为10%。最终，患者的病理诊断为（左侧）甲状腺Warthin 瘤样甲状腺乳头状癌 （Warthin-like papillary thyroid carcinoma,WLPTC）。

讨论：WLPTC 是甲状腺乳头状癌 （papillary thyroid carcinoma，PTC）的罕见亚型，最初由Apel 等[1]于1995 年描述，其镜下形态的典型特征为肿瘤呈乳头状结构、乳头轴心多量淋巴细胞、浆细胞浸润、嗜酸性的胞质和PTC 的核特征。由于在形态上，WLPTC 与涎腺的Warthin 瘤高度相似，故首先被描述为 “具有淋巴细胞基质的乳头状Hurthle 细胞癌”以及“甲状腺的Warthin 样肿瘤”[1]。2017 年WHO 内分泌器官肿瘤分类中将其命名为WLPTC[2]。

WLPTC 患者的发病年龄为19～85岁，女性患者较多，肿瘤直径为0.3～5.0 cm 不等。Hirokawa 等[3]共复习了2 890例甲状腺癌病例，从中发现17例WLPTC，包括13例女性患者和4例男性患者，平均年龄为52.2岁（31～77岁）；其中14例（82.4%）伴有桥本甲状腺炎，8例（47.1%）显示周围淋巴结转移，并首次发现了WLPTC 基质中存在IgG4 阳性的浆细胞，可能与富含IgG4+浆细胞的桥本甲状腺炎有关，但患者均无其他IgG4 相关性疾病。而本文报道的病例无桥本甲状腺炎，虽然有少量IgG4 阳性的浆细胞，但尚未达到IgG4 相关性疾病的诊断标准。WLPTC 作为PTC 的罕见亚型，到目前为止，英文文献报道约100例。由于细胞学形态的研究较少，因此，对于细针穿刺涂片样本进行术前诊断则具有挑战性。Kim 等[4]在8 179例甲状腺癌病例中发现了16例WLPTC，其中4例患者行术前穿刺细胞学涂片，与普通型PTC 涂片相比，其淋巴细胞和组织细胞数量均明显增多，给诊断带来一定的困扰，尤其是在液基细胞学标本中。组织形态学方面，作为PTC 的罕见亚型，其患病率仅为所有PTC 的0.2%～1.9%，具有类似涎腺Warthin 瘤的独特组织形态学[5-6]，表现为宽大乳头伴多量淋巴细胞和浆细胞浸润；细胞质丰富嗜酸，细胞核具有PTC 典型的磨玻璃状核，并可见核沟及核内假包涵体，但一般较少，少数细胞可见核仁。此外，WLPTC 具有与普通型PTC 相同的免疫表型，即肿瘤性上皮细胞表达CK19、Galectin-3 和HBME-1，不表达CD56，Ki-67 指数一般较低。通过本例报道的患者发现，WLPTC 肿瘤内多核巨细胞仅部分表达CD163 和CD68，提示部分巨核细胞可能不是组织细胞来源。WLPTC 具有普通型PTC 的基因学改变，其中BRAF V600E 点突变是PTC 中最常见的遗传学改变，75%的WLPTC 中可检测到该基因突变[7]。

图1 肿瘤的病理学图片

WLPTC 应与以下疾病进行鉴别诊断。①亚急性甲状腺炎，其又名肉芽肿性炎，在细胞学涂片检查中其易被误诊为WLPTC。该病在光镜下可见广泛分布的肉芽肿，甲状腺滤泡上皮细胞较小，无PTC 的核特征。②慢性淋巴细胞性甲状腺炎，其又名桥本甲状腺炎，无论是细胞学涂片还是组织学标本，该病变都会出现多量淋巴细胞，易与WLPTC 混淆，此时仔细观察滤泡上皮细胞尤为重要。涂片中慢性淋巴细胞性甲状腺炎滤泡上皮细胞通常形态温和，可见嗜酸性变，但细胞很少出现核沟及核内假包涵体。组织学上慢性淋巴细胞性甲状腺炎滤泡萎缩，上皮可嗜酸性变甚至出现一定非典型性，但不具有WLPTC 的特殊Warthin 瘤样结构及PTC 的核特征。③高细胞亚型PTC，该病与WLPTC 均具有嗜酸性肿瘤细胞，但高细胞亚型PTC 侵袭性更高。组织学上，高细胞亚型PTC 肿瘤细胞的高度与宽度之比超过3∶1，常有复杂的乳头状结构，且背景中无大量淋巴细胞浸润，不形成Warthin 瘤样结构，以此可与WLPTC 鉴别。④柱状细胞亚型PTC，此亚型属于侵袭性乳头状癌，也具有嗜酸性肿瘤细胞。除出现核沟和核内假包涵体等特征外，该肿瘤细胞呈柱状，通常更加拥挤，呈假复层排列，且细胞染色较深，并可见核下空泡，类似分泌期子宫内膜，这些特征并不出现于WLPTC 中，可助鉴别。⑤淋巴瘤，由于WLPTC 背景中出现多量淋巴细胞浸润，可被误诊为淋巴瘤。大多数甲状腺原发性淋巴瘤是黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤，镜下显示弥漫成片肿瘤性小淋巴细胞浸润甲状腺实质，可见淋巴上皮病变，淋巴滤泡少见。WLPTC 无淋巴上皮病变，背景淋巴细胞明显增生，淋巴滤泡形成。此外，滤泡上皮细胞呈典型的甲状腺乳头状癌的核特征，并形成Warthin 瘤样结构，均不同于淋巴瘤。

WLPTC 的治疗方法以手术切除为主，其预后与普通型PTC 相似，但也有研究认为WLPTC 中淋巴细胞的存在是预后良好的指标。当WLPTC 伴有去分化时，预后不佳。Lam等[8]报道了1例具有去分化形态和侵袭性生物学行为的WLPTC 病例，患者出现远处转移，并于术后18个月死于该肿瘤。BRAF 突变是PTC 中最常见的遗传学标志，与PTC 的发病机制有关。研究表明，多达75%的WLPTC 患者存在BRAF 突变，但具有该基因突变的患者仍预后良好[9]。