Warthin 瘤样甲状腺乳头状癌1例及临床病理观察
2020-06-28杜月月葛绾宇吴海波
杜月月,杜 军,沈 倩,葛绾宇,吴海波
[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)南区病理科,安徽 合肥 230036]
病例:患者为34岁女性,于2个月前发现左侧颈部包块,无明显症状,当时未予重视。自发病以来,患者精神状态良好,食欲食量佳,体重无明显变化。患者至当地医院行B 超检查,结果提示甲状腺下极低回声结节(TI-RADS 分类为4b类),考虑髓样癌可能;后行穿刺细胞学涂片检查,结果提示为意义不明确的甲状腺滤泡上皮细胞不典型病变,乳头状癌不能排除。为求进一步诊治,以“甲状腺肿物”将患者收入我院。入院后,予患者检查甲状腺T 系列,提示甲状腺球蛋白抗体、甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化酶抗体水平均在正常范围内,血清三碘甲状原氨酸、血清甲状腺素、血清促甲状腺激素也均在正常范围内。患者否认家族性遗传病史及家族性肿瘤史。遂予行手术治疗,术中探查见肿物位于左侧甲状腺下极,质地硬,边界尚清楚。
病理大体检查示,灰红色不规则组织1 块,大小为5.0 cm×4.0 cm×1.0 cm,切面见1.5 cm×1.3 cm 的灰白色结节,与周围组织界限尚清楚,质稍硬。术前穿刺细胞学涂片示,多量甲状腺滤泡上皮细胞簇状、乳头状排列,细胞较大,圆形、卵圆形,细胞质丰富、嗜酸,细胞核呈磨玻璃状,可见小核仁、核沟及少数核内假包涵体;另可见散在分布的大小不等的多核巨细胞(见图1A、1B)。术后组织病理学检查结果示,肿瘤组织排列呈实性片状或宽乳头状,局灶可见经典的甲状腺乳头状癌区域(见图1C);宽大乳头衬覆较大的圆形、卵圆形上皮细胞多呈单层柱状排列,局部呈复层结构,细胞形态与细胞学涂片观察到的相同(见图1D);乳头轴心可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润以及淋巴滤泡形成;部分乳头之间有裂隙,形态类似于涎腺的Warthin 瘤(见图1E);另可见散在分布的多核巨细胞,含数量不等的细胞核,多位于乳头之间。周围甲状腺组织则显示,甲状腺滤泡结节性增生,仅见少数散在的淋巴细胞,未见慢性淋巴细胞性甲状腺炎的背景。免疫组织化学检测结果示,肿瘤细胞TTF1(见图1F)、CK19(见 图1G)、Galectin-3(见图1H)均(+),HBME-1(部分+),TG(-)(已复查切片,阳性对照为阳性,肿瘤细胞为阴性)和CD56 均(-)。部分多核巨细胞CD163 和CD68(+)(见图1I)。IgG4 阳性的浆细胞约为每高倍镜下15个,IgG4/IgG=12%。Ki-67 增殖指数,肿瘤细胞约为5%,淋巴细胞约为10%。最终,患者的病理诊断为(左侧)甲状腺Warthin 瘤样甲状腺乳头状癌 (Warthin-like papillary thyroid carcinoma,WLPTC)。
讨论:WLPTC 是甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)的罕见亚型,最初由Apel 等[1]于1995 年描述,其镜下形态的典型特征为肿瘤呈乳头状结构、乳头轴心多量淋巴细胞、浆细胞浸润、嗜酸性的胞质和PTC 的核特征。由于在形态上,WLPTC 与涎腺的Warthin 瘤高度相似,故首先被描述为 “具有淋巴细胞基质的乳头状Hurthle 细胞癌”以及“甲状腺的Warthin 样肿瘤”[1]。2017 年WHO 内分泌器官肿瘤分类中将其命名为WLPTC[2]。
WLPTC 患者的发病年龄为19~85岁,女性患者较多,肿瘤直径为0.3~5.0 cm 不等。Hirokawa 等[3]共复习了2 890例甲状腺癌病例,从中发现17例WLPTC,包括13例女性患者和4例男性患者,平均年龄为52.2岁(31~77岁);其中14例(82.4%)伴有桥本甲状腺炎,8例(47.1%)显示周围淋巴结转移,并首次发现了WLPTC 基质中存在IgG4 阳性的浆细胞,可能与富含IgG4+浆细胞的桥本甲状腺炎有关,但患者均无其他IgG4 相关性疾病。而本文报道的病例无桥本甲状腺炎,虽然有少量IgG4 阳性的浆细胞,但尚未达到IgG4 相关性疾病的诊断标准。WLPTC 作为PTC 的罕见亚型,到目前为止,英文文献报道约100例。由于细胞学形态的研究较少,因此,对于细针穿刺涂片样本进行术前诊断则具有挑战性。Kim 等[4]在8 179例甲状腺癌病例中发现了16例WLPTC,其中4例患者行术前穿刺细胞学涂片,与普通型PTC 涂片相比,其淋巴细胞和组织细胞数量均明显增多,给诊断带来一定的困扰,尤其是在液基细胞学标本中。组织形态学方面,作为PTC 的罕见亚型,其患病率仅为所有PTC 的0.2%~1.9%,具有类似涎腺Warthin 瘤的独特组织形态学[5-6],表现为宽大乳头伴多量淋巴细胞和浆细胞浸润;细胞质丰富嗜酸,细胞核具有PTC 典型的磨玻璃状核,并可见核沟及核内假包涵体,但一般较少,少数细胞可见核仁。此外,WLPTC 具有与普通型PTC 相同的免疫表型,即肿瘤性上皮细胞表达CK19、Galectin-3 和HBME-1,不表达CD56,Ki-67 指数一般较低。通过本例报道的患者发现,WLPTC 肿瘤内多核巨细胞仅部分表达CD163 和CD68,提示部分巨核细胞可能不是组织细胞来源。WLPTC 具有普通型PTC 的基因学改变,其中BRAF V600E 点突变是PTC 中最常见的遗传学改变,75%的WLPTC 中可检测到该基因突变[7]。
图1 肿瘤的病理学图片
WLPTC 应与以下疾病进行鉴别诊断。①亚急性甲状腺炎,其又名肉芽肿性炎,在细胞学涂片检查中其易被误诊为WLPTC。该病在光镜下可见广泛分布的肉芽肿,甲状腺滤泡上皮细胞较小,无PTC 的核特征。②慢性淋巴细胞性甲状腺炎,其又名桥本甲状腺炎,无论是细胞学涂片还是组织学标本,该病变都会出现多量淋巴细胞,易与WLPTC 混淆,此时仔细观察滤泡上皮细胞尤为重要。涂片中慢性淋巴细胞性甲状腺炎滤泡上皮细胞通常形态温和,可见嗜酸性变,但细胞很少出现核沟及核内假包涵体。组织学上慢性淋巴细胞性甲状腺炎滤泡萎缩,上皮可嗜酸性变甚至出现一定非典型性,但不具有WLPTC 的特殊Warthin 瘤样结构及PTC 的核特征。③高细胞亚型PTC,该病与WLPTC 均具有嗜酸性肿瘤细胞,但高细胞亚型PTC 侵袭性更高。组织学上,高细胞亚型PTC 肿瘤细胞的高度与宽度之比超过3∶1,常有复杂的乳头状结构,且背景中无大量淋巴细胞浸润,不形成Warthin 瘤样结构,以此可与WLPTC 鉴别。④柱状细胞亚型PTC,此亚型属于侵袭性乳头状癌,也具有嗜酸性肿瘤细胞。除出现核沟和核内假包涵体等特征外,该肿瘤细胞呈柱状,通常更加拥挤,呈假复层排列,且细胞染色较深,并可见核下空泡,类似分泌期子宫内膜,这些特征并不出现于WLPTC 中,可助鉴别。⑤淋巴瘤,由于WLPTC 背景中出现多量淋巴细胞浸润,可被误诊为淋巴瘤。大多数甲状腺原发性淋巴瘤是黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤,镜下显示弥漫成片肿瘤性小淋巴细胞浸润甲状腺实质,可见淋巴上皮病变,淋巴滤泡少见。WLPTC 无淋巴上皮病变,背景淋巴细胞明显增生,淋巴滤泡形成。此外,滤泡上皮细胞呈典型的甲状腺乳头状癌的核特征,并形成Warthin 瘤样结构,均不同于淋巴瘤。
WLPTC 的治疗方法以手术切除为主,其预后与普通型PTC 相似,但也有研究认为WLPTC 中淋巴细胞的存在是预后良好的指标。当WLPTC 伴有去分化时,预后不佳。Lam等[8]报道了1例具有去分化形态和侵袭性生物学行为的WLPTC 病例,患者出现远处转移,并于术后18个月死于该肿瘤。BRAF 突变是PTC 中最常见的遗传学标志,与PTC 的发病机制有关。研究表明,多达75%的WLPTC 患者存在BRAF 突变,但具有该基因突变的患者仍预后良好[9]。