药物性消化道系统损伤标志物及其评价

马红 刘淑清 杨凌

摘要 消化道是体内多脏器的管状组合，在体内组成、结构、功能复杂，在受到损伤时也表现出的不同特征。药物导致的消化道损伤因损伤发生的具体部位、细胞种类、损伤程度、标志物类型而异。组织、细胞标志性酶活性评价是表征消化道损伤最简单有效的方法。但是，这些标志物常常会因体内基础疾病导致的代谢紊乱而发生变化，进而影响损伤评价的准确性。只有深刻了解损伤机制，才能做到消化道损伤的准确与稳定性评价。本文综述了消化道的组成、结构、以及因代谢紊乱诱发损伤标志物变化对损伤评价产生的影响。

关键词 消化道损伤，生物标志物，代谢酶，转运体

Biomarkers and Assessments of Drug-induced Digestive Tract Injures

MA Hong1，2，LIU Shuqing2，YANG Ling3

（1 Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China; 2 Department of Biochemistry，College of Basic Medical Sciences，Dalian Medical University，Dalian 116044，China; 3 Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract The digestive tract is a tubular combination of multiple organs in the body，with complex composition，structure and function，and different characteristics in case of injury.The injury of digestive tract caused by drugs varies with the specific site，cell types，damage degree and marker types.Evaluation of tissue and cell marker enzyme activity is the simplest and most effective way to characterize the damage of the digestive tract.However，these markers are often changed due to metabolic disorders caused by in vivo underlying diseases，thus affecting the accuracy of injury assessment.Only by deeply understanding the injury mechanism can we achieve the accurate and stable evaluation of digestive tract injury.This paper reviews the composition and structure of digestive tract，and the impact of changes in injury markers induced by metabolic disorders on injury evaluation.

Keywords Digestive tract injure; Biomarker; Metabolic enzyme; Transporter

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.005

随着人类食谱的大范围扩展，大量治疗药物的开发与应用，工业社会高速发展下的大众工业品的生产，农畜牧业中大量添加剂的广泛应用，各种外源性物质在短时间内爆炸性的产生，我们人类的消化道面临着巨大的应对性挑战，这给消化道损伤已经成为一个普遍性问题。

有研究表明，从器官功能和整个药物生命周期来看，药物不良影响（Adverse Effects，AES）和药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的影响已经凸显出来。药物导致的各种靶器官系统损伤呈现出越来越频繁的严重不良反应、药物标签不良反应、以及药物撤市[1]。

消化道系统的不良反应包括大量体征和症状，包括恶心、呕吐、溃疡、肠炎、腹泻、腹痛/不适、便秘等[2-3]。在临床上观察到的大多数消化道系统AES是功能性的，由于轻症难以获得组织样本，缺少病理学检查结果，是否发生了消化道的实质损伤难以判断。腹泻是最常见的消化道损伤症状，大量的药物（据称>700种药物）会导致这种特殊的不良反应[4]。虽然大多数消化道系统的AES不危及生命，而且多数恢复较快，常常被忽略。但在相当多的情况下，严重的消化道系统事件也常有发生，例如复杂的上、下消化道并发症、胃十二指肠溃疡、胃肠道出血和/或穿孔的发生，都与长期使用非甾体抗炎药物（NSAIDs）有关，甚至克罗恩氏病、慢性肠炎等发病均呈升高趋势[5]。

据估计，美国因使用非甾体抗炎药每年有>100 000例患者住院，其中17 000例死亡[6]。在对19 000名患者进行的前瞻性分析报告中，17例死于胃肠道不良反应，其中大多数归因于NSAIDs的使用[7]。根据药物信息协会每日警报数据，在11%的延迟或停止开发的化合物中，治疗领域涵盖II型糖尿病、抗炎性反应、癌症、抑郁、感染和痤疮[8]。胃肠道不良事件（Gastrointestinal Adverse Events，GI AEs）不仅与不同的药物类别有关，而且还与广泛的治疗领域和化学类别有关。有报道说，超过100种药物会导致食管损伤。药物毒性可由治疗性药物作用或与直接黏膜接触有关的损伤引起。例如，平滑肌松弛剂促进胃食管反流病，药物诱导的免疫抑制增加机会性感染的风险，抗生素相关的菌群改变可能导致念珠菌感染。食管炎是由食管瘀滞引起的，通常发生在食管狭窄的区域。常见的嵌塞部位包括那些受外部压迫的部位，如食管靠左主支气管、胃食管交界处和以前的损伤部位。左心房增大的患者也可能在这个部位发生损伤。食管炎的症状包括突然出现吞咽困难和胸骨后胸痛。抗肿瘤药物被证明具有很强的致GI AEs发病率;非甾体类抗炎药（NSAIDs）也具有嚴重的不良反应-胃十二指肠溃疡、胃肠道出血和/或穿孔[9-11]。除了胃肠道AES和ADR在临床上可能产生的有害影响外，GI功能的改变也会导致剂量限制毒性，并在临床前研究中引起药代动力学特征的改变。与GI的AEs有关的问题发生在药物开发的所有领域。急性肠道损伤因可快速增殖修复，这一特征往往掩盖了其损伤的重要性，也给评价带来明显影响。

1 消化道组成及功能

消化系统分为消化道和消化腺。消化道（Digestive Tract）是一个开放的管状器官，其在体内跨度极大，通过头、颈、胸腹多个不同的解剖区域。

消化道是一条起自口腔延续为咽、食管、胃、小肠、大肠、终于肛管[12]的很长的肌性管道，包括口腔、咽、食管、胃、小肠（十二指肠、空肠、回肠）、大肠（盲肠、阑尾、结肠、直肠）和肛管等部。消化腺（Digestive Gland）是分泌消化液的器官，包括口腔腺、肝、胰及消化管壁内的小腺体，如胃腺和肠腺等，它们都开口于消化道。临床上常把口腔到十二指肠的这一段称上消化道，空肠以下的部分称下消化道。

在组织学上，消化道管腔壁由黏膜层、黏膜下层、肌层及基底层组成，其最大特点是在保障及维持良好屏障功能的基础上，发挥摄入、推进、消化、吸收、分泌、储存和消除排泄物等复杂多样化的功能。整个过程需要神经、内分泌、肌肉等多系统的协调性参与，完成物理、化学、生物物理及生物化学等多机制的作用，是一个组成、结构及功能迥异、协同一致的系统性作用范例。其中，肠道屏障由3部分组成，物理屏障和化学屏障，后者又由酸碱屏障和疏亲水屏障组成。不同的区域因功能不同，其物理与化学屏障的权重不同。由于屏障功能是其功能基础，外界的各种因素导致的管壁屏障损伤均可能对消化道功能造成影响。

消化系统的基本功能是食物的消化和吸收，供机体所需的物质和能量，食物中的营养物质除维生素、水和无机盐可以被直接吸收利用外，蛋白质、脂肪和糖类等物质均不能被机体直接吸收利用，需在消化道内被分解为结构简单的小分子物质，才能被吸收利用。食物在消化道内被分解成结构简单、可被吸收的小分子物质的过程就称为消化（Digestion）。这种小分子物质透过消化道黏膜上皮细胞进入血液和淋巴液的过程就是吸收（Absorption）。对于未被吸收的残渣部分，消化道则通过大肠以粪便形式排出体外。

2 消化道损伤评估

对药物诱导的消化道系统损伤，其评估主要包括上、下内镜与活检结合。完整的鳞状黏膜，毗邻糜烂和溃疡，显示富含中性粒细胞的浸润和反应性上皮改变，包括扩大、深染细胞核和多核。药物性胃黏膜损伤通常在胃窦中较多发生。内镜特征包括红斑、水肿和糜烂。出血或接触性出血有时与NSAIDs或皮质类固醇给药有关。最常见的损伤组织学模式是化学胃病，其特征是黏蛋白缺失的上皮和拉长，弯曲的胃坑。固有层含有扩张和充血的黏膜毛细血管，在愈合糜烂的情况下与水肿和纤维化有关。炎性反应浸润是最小的，但中性粒细胞反映了侵蚀和溃疡的存在。化学性胃病也可能与摄入乙醇，酸性和碱性物质，胆汁和其他十二指肠内容物回流到胃有关。药物引起的炎性反应和溃疡发生在整个小肠和结肠，但尤其常见于十二指肠近端、回肠末端和右结肠。溃疡可能出现在正常黏膜内，也可能发生在斑片状红斑、水肿或缺血型改变的背景上。

3 消化道损伤药物

消化道损伤最常见的原因是：1）非甾体抗炎药（NSAID）的过度使用/敏感性;2）化疗;3）放疗;4）代谢紊乱[13]。导致药物性消化道损伤的主要药物类别包括抗精神病药、细胞毒素、抗抑郁药、抗菌药物和抗炎药，如奎尼丁、氯化钾、依美溴铵、阿仑膦酸盐、四环素、克林霉素、硫酸亚铁和苯妥英等。严重的损伤可能需要内窥镜或外科手术干预，但大多数损伤在停用药物后会痊愈。糜烂、溃疡、红斑和黏膜脆性是典型的，但在某些情况下狭窄和周壁增厚可模拟恶性肿瘤。

NSAIDs是最频发消化道损伤的药物，其主要作用机制是抑制环氧化酶（Cyclooxygenase，COX），也会直接作用消化道黏膜造成损伤。其不良反应从轻度消化不良到胃肠道出血和穿孔，最多见的表现为胃溃疡和肠溃疡。NSAIDs引起的胃十二指肠黏膜损伤不仅是简单的局部损伤，而且是具有局部和全身双重作用的复杂机制。全身作用主要是由于内源性前列腺素合成的抑制[14]，进而导致上皮黏液减少、碳酸氢盐分泌、黏膜血流、上皮增生和黏膜损伤抵抗[15-16]。

当然，最严重的药物损伤来自于肿瘤化疗药物。化疗所致消化道毒性不仅仅只针对上消化道如胃十二指肠，它将沿整个消化道延伸[17]，通过激活蛋白激酶、核因子kappa B（Nuclear factor-kappa B，NF-kB）、Fos/Jun和Wnt等广泛信号通路[18]，导致细胞因子、基质金属蛋白酶（MMPs）、神经酰胺和COX-2大量产生、激活并溢出[19-20]。

4 消化道损伤标志物

在临床上，如休克、大面积烧伤、严重感染等引起潜在性肠道低血压、低灌注导致肠道黏膜缺血、缺氧，肠道屏障功能障碍，由于没有及时的检测和发现从而诱发肠源性全身炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征等一系列临床危症。人们认为肠道不仅是多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）的靶器官，更是MODS的启动者。

传统上，除了通过组织病理学检查外，粪便隐血、胃肠道容量、胃肠道吸收和平滑收缩功能等也是消化道损伤的评判监测方法。但这些方式机体损伤较为严重。为了更好地预测早期消化道损伤或预后，人们一直在寻找临床相关的微创/非侵袭性生物标志物。因此，消化道组织特征性高丰度成分、特征性功能（如肠道屏障或吸收功能）分子、特征性组织代谢物的累积、肠道菌群产物的返流（如肠道屏障功能损伤）、特征性细胞增殖（如炎性细胞的增殖）、外投入探针等检测已成为判断消化道损伤及其严重性、预后及恢复的重要指标。

4.1 组织特征性高丰度成分

4.1.1 肠和肝脂肪酸结合蛋白 小肠是膳食脂肪酸摄取的起始部位，小肠近端肠上皮细胞富含有2种脂肪酸结合蛋白（FABPs），即肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）和和肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）[21]。I-FABP存在于小肠的肠上皮细胞中，占肠上皮蛋白的2%[22-23]。正常情况下，周围血中检测不到I-FABP，但当肠缺血等损害时，肠上皮细胞通透性增加，I-FABP釋出，通过毛细血管及乳糜管进入血循环，即可在周围血中检出。研究描述了I-FABP用于急性缺血性疾病后大鼠肠道损伤的检测[24]、排斥反应[25-26]和坏死性小肠结肠炎[27]。I-FABP和L-FABP是非常小的蛋白质，它们在细胞损伤后迅速从胃肠道肠上皮细胞释放到血液中，使它们成为很好的生物标志物。

4.1.2 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）是一组锌依赖性内肽酶，其作用是促进细胞外基质转化[20]。最近的研究发现这些蛋白酶是化疗诱导大鼠肠道损伤的重要递质[28]。因此，MMPs可以作为化疗所致肠道损伤的组织特异性标志物。然而，目前尚未对MMPs的变化进行充分监测，使其作为毒性生物标志物在全身存在。

4.1.3 胃蛋白酶原I和II 胃蛋白酶原I和II是胃蛋白酶的前体，胃蛋白酶原I和II由胃黏膜产生并释放到胃腔和周围循环[29]。胃黏膜的严重炎性反应及其向萎缩性胃炎的进展与血清生物标志物胃蛋白酶原I和II的变化有关。胼胝体黏膜的萎缩導致胃蛋白酶原I的低合成，从而导致其低释放到血清中。进展性胃萎缩和胃酸稀化导致极低水平的胃蛋白酶原I，而胃蛋白酶原II在血清中仍然升高[30-31]。先前有报道称胃蛋白酶原II是诊断任何类型胃炎的良好标记物，因为它可以区分胃炎和正常黏膜的受试者。急性胃炎和pangast胃炎的进展与血清胃蛋白酶原II水平的持续升高有关，而在急性胃炎早期胃蛋白酶原I水平保持不变并在正常范围内[32]。

4.1.4 乳铁蛋白 乳铁蛋白（Lactoferrin）是一种结合铁的糖蛋白，由大多数黏膜分泌，是多形核中性粒细胞的次级颗粒的主要成分，是急性炎性反应的主要成分[33-34]。在肠道炎性反应过程中，白细胞浸润黏膜，导致粪便中乳铁蛋白浓度升高[35]。乳铁蛋白对蛋白质水解具有抗性，且不受多种冻胶的影响，这为粪便中的肠道炎性反应指标提供了一个有用的标记。

4.2 特征性功能分子

4.2.1 CD64 Tillinger等[36]建议用流式细胞术检测嗜中性粒细胞CD64，将其作为一种的肠道炎性反应和功能性疾病患者胃肠损伤的生物标志物。CD64是IgG的高亲和力FcRI受体，可作为急性期反应剂、C反应蛋白（CRP）和淀粉样蛋白P的配体。CD64被发现在IBD患者中显著升高，对治疗干预反应良好。因此，它被用作鉴别胃肠疾病的生物标志物。目前，小鼠抗体已可用于临床前应用，除临床应用外，其他物种的抗体正在研究中，以评估CD64在其他相关临床前体内毒理学研究中的作用。

4.2.2 胃泌素 胃泌素（Gastrins）是由胃窦和十二指肠的内分泌G细胞在各种胃肠道刺激下产生的一系列与序列相关的羧基化肽。胃泌素从G细胞释放的机制尚不清楚，但胃窦膨胀、部分消化的蛋白质、氨基酸和迷走神经刺激似乎参与了这一过程。血清胃泌素水平的升高通常与十二指肠溃疡、细菌感染、肿瘤和其他与胃肠道损伤相关的致病因素有关。研究发现，经醋酸处理的大鼠血浆胃泌素水平升高，而醋酸可诱发胃溃疡[37]。与未患胃肠道疾病的犬比较，患有慢性淋巴细胞质细胞性肠炎的犬的血清胃泌素浓度也有所增加[38]。因此，有大量证据可以将胃泌素定义为一种很好的GI修饰生物标志物，尽管目前对其机制还没有明确的了解。

4.3 特征性组织代谢物的累积

4.3.1 瓜氨酸 瓜氨酸（Citrulline）是一种主要由小肠细胞产生的中间代谢氨基酸。瓜氨酸水平与化疗减少的肠细胞质量相关，与营养和炎性反应状态无关。血浆瓜氨酸测量最近被用于清髓治疗方案，作为黏膜肿块的指示物[39-40]。血浆瓜氨酸的分析是具有挑战性的，常规的分析已经被限制在酶的测定，这往往是不太敏感的。然而，利用高效液相色谱（HPLC）和质谱检测血浆瓜氨酸的方法，使得瓜氨酸成为了一个更有前途的消化道生物标记物。LC-MS/MS方法对瓜氨酸的测量具有高度特异性，可以很容易地消除干扰代谢物成分的影响。最近，相关报道中，血浆瓜氨酸被作为一种小肠毒性标志物，在非临床安全性研究中似乎具有一定的潜力[41]。然而，仍需进一步的工作来确定它对人类和其他临床前物种的适用性。瓜氨酸在肠道疾病/毒性体外模型中的应用还有待进一步探索。

4.3.2 MicroRNAs MicroRNAs（miRNAs）是一种内源性的小的非编码RNA，在基因表达中起转录后调节作用。作为几种器官毒性的新兴生物标记物，miRNAs也正在被评估其追踪胃和肠黏膜损伤的潜力。细胞死亡时，miRNAs释放到周围环境中，并稳定地出现在循环中[42-43]。因此，检测生物样本中组织特异性或组织富集的miRNA有望成为该组织损伤的良好生物标志物。血清miRNAs已被确定为肝脏毒性[44]和心肌损伤[45]以及肺癌、结直肠、卵巢癌和前列腺癌的生物标志物[43]。研究人员正在研究尿液miRNA作为肾小管损伤的指标，而粪便miRNA检测也正在开发中，作为散发性人结肠癌和活动性UC的筛查工具[46]。命名为miR-194的miR-194被选择用于初始实验，因为它在小肠和结肠中高表达，尽管它并不是完全特异性的[47]。因此，粪便或任何其他相关生物样本中存在GI特异性或GI富集的miRNA可能表明GI毒性。

4.4 返流肠道菌群产物或粪便中标志物

4.4.1 胆汁酸 胆汁酸（Bile acids）在小肠近端被最低限度地吸收，胆汁酸池流向回肠远端，在那里，胆汁酸被肠肝运输系统重新吸收，然后通过门静脉返回到肝脏[48]。剩余的胆汁酸随粪便排出体外。粪便胆汁酸是肠道微生物产生的胆汁酸代谢产物的复杂混合物。因此，粪便胆汁酸的增加表明吸收不良，可导致腹泻。然而，基于分析的可靠性，粪便胆汁酸准确检测胃肠道损伤和/或胃肠道功能下降的能力是值得怀疑的，尽管它通常被用作临床应用的胃肠道标记。

4.4.2 粪便S100A12 粪便S100A12与钙卫蛋白在钙结合特性上相似[49]。该蛋白激活NF-kB信号转导并增强细胞因子释放[50]。血清中也可检测到S1000A12，但粪便试验对IBD更敏感、特异性更高[51]。对这个生物标志物的进一步研究正在进行中。

4.4.3 其他粪便标志物 其他一些粪便生物标记物正在被研究用于胃肠道疾病，尽管前景广阔，但这些替代品与疾病活动的相关性较低[52]。这些酶包括溶菌酶、白细胞酯酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、TNFa、IL-beta、IL-4、IL-10、α-1抗胰蛋白酶和α-2-大球蛋白[50，53-54]。m2-丙酮酸激酶可能是这些新的粪便生物标志物中最有前途的[55]。基因表达分析显示，推测的脂肪细胞特异性蛋白，脂肪蛋白酶，也有类似的mRNA水平升高，是大鼠胃肠道中Notch/ he-1信号中断效应的潜在标记物。这些蛋白水平在经过fgsi处理的大鼠的肠道内容物和粪便中被发现上调，可以进行非侵入性监测[56]。识别这些生物标志物，以预测这些照射或后续治疗相关的不良事件是非常重要的。在这种情况下，外周血生物标记物或非侵入性生物标记物将是首选，因为它们比结肠活检更具侵入性。在另一项研究中，发现中性粒细胞激活标志物CD177和CEACAM1的表达增加与GI免疫相关不良事件的发生有关[57]，这也正在进一步研究用于生物标志物的应用。

4.5 特征性细胞增殖

4.5.1 二肽基肽酶 二肽基肽酶（Dipeptidyl-Peptidase，DPP-IV，CD26，EC 3.1.14.5）是一种寡肽酶家族的细胞表面蛋白酶。DPP-IV水解肽链N端倒数第2个氨基酸为脯氨酸和丙氨酸的二肽，它在血液中和尿液中以游离的形式存在，并通过水解生物活性肽在体内发挥着重要作用。DPP-IV除催化活性外，它还与多种蛋白质相互作用，例如腺苷脱氨酶、HIV gp120蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、趋化因子受体CXCR4和酪氨酸磷酸酶CD45[58]。它主要高表达于淋巴細胞、肠道和肾脏，后2个脏器在发生慢性炎性反应时，其表达增加，可能是淋巴细胞组织浸润的表现特征。如克罗恩氏病时，其血液中DPP-IV活性下降，而组织中DPP-IV显著增加。但在炎性反应未发生前的急性损伤时，血液中DPP-IV活性也有所增加[59]。

4.5.2 钙卫蛋白 钙卫蛋白（Calprotectin）是一种大量存在于中性粒细胞中的钙结合蛋白，它占细胞溶胶中可溶性蛋白的60%。钙卫蛋白是一种敏感、稳定的标记物，不受药物、膳食补充剂或酶降解的影响。这种中性粒细胞来源的蛋白质反映了进入肠管腔的白细胞通量。研究表明，IBD中发现粪便钙保护素水平升高[60-61]、结肠癌[62]和非甾体抗炎药治疗[63-64]，提示它是胃肠道炎性反应的敏感标志。因此，粪便钙卫蛋白现在被用于临床评估胃肠道炎性反应，使用标准的ELISA程序。

4.5.3 二胺氧化酶 二胺氧化酶（Diamine Oxidase，DAO）是一种分解代谢多种底物，包括组胺和二胺的氧化酶。血液DAO的活性与小肠黏膜绒毛中的DAO活性以及与抗癌药物引起的小肠黏膜病变的严重程度有良好的相关性[65-66]。然而，血DAO的测量一直是分析上的挑战，因为在血液中可测量的水平极低。报道显示，在抽血前，肝素刺激导致血浆水平显著升高，这一事实很容易混淆DAO测量[67-68]。这导致血DAO水平的使用既不切实际，也不方便在临床前环境中进行常规胃肠道毒性筛选。因此，这种生物标志物的测量在临床或临床前的应用中还没有得到足够的普及。

4.5.4 C-反应蛋白 C-反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）是一种肝脏蛋白，可对各种急性和慢性炎性反应情况作出反应，通常可作为胃肠道炎性反应的间接生物标志物。与炎性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）相关的细胞因子即白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNFa）和IL-1b刺激肝细胞产生高于基线水平的CRP[69]。这种升高的CRP水平并不是IBD特有的，因为在各种病毒和细菌感染、其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤和其他导致组织坏死的毒性反应中，CRP水平也会升高[70]。CRP是一种可靠的生物标志物，因为它在诊断实验室中易于且准确地测量，而且血浆半衰期很短（约19 h），是由合成而不是降解确定的[71]。

4.5.5 中性粒细胞弹性蛋白酶 中性粒细胞弹性蛋白酶（Polymorphonuclear Neutrophil Elastase，PMN-e）是一种中性蛋白酶，通常存在于中性粒细胞的碱性粒细胞颗粒中。它通过这些细胞的激活释放，作为炎性反应的递质[72]。研究正在建立利用PMN-e作为一个有用的胃肠道粪便生物标志物。

4.6 外投型诊断探针 口服探针的粪便和尿液排泄已被用于评估黏膜通透性，作为胃肠道功能障碍和药物性肠屏障损害的标志。分子探针是常用的机械屏障的检测方法，主要有糖分子探针、同位素分子探针及聚乙烯二醇分子类探针等[39，73-74]。正常情况，探针分子能有限的穿透肠黏膜上皮屏障入血，并很快被肾脏清除经尿排出。当肠上皮黏膜受损，黏膜通透性发生改变，通过上皮的探针分子的量就会由于黏膜通透性改变而改变[75-77]。

5 结束语

本文综述了17种消化道系统损伤标志物，这些标志物可以测定血液、粪便、尿液和组织，可以是组织结合型，多数是体液释放型的。这些标志物的不断发现将加深我们对消化道损伤机制的认识，实现早期及正确的消化道损伤程度与机制评价。

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（2020-11-19收稿 責任编辑：王明）