中药调节肠道菌群降低血糖的作用及机制研究进展

唐明甜,肖百全,刘忠华,饶军华*

(1.广东省生物资源应用研究所,广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室,广州 510260； 2.华南农业大学实验动物中心,广州 510642)

T2DM 是一种严重危害人体健康的常见内分泌代谢性疾病,以血浆葡萄糖升高为主要临床特征,国内外已研发出较多的降糖药物,但长期使用后不可避免的会出现一系列的不良反应。 TCM 降糖的历史悠久,以其整体观念和辨证论治的优势在T2DM 的治疗方面发挥着重要作用,其机制的探索是当前研究热点。 本文综述近些年来TCM 及其有效成分、复方制剂通过调节肠道菌群降低血糖的作用及机制的研究进展。

1 引言

T2DM 是一种在环境因素触发下,对人体健康危害十分严重的常见内分泌代谢性疾病,以血浆葡萄糖升高为主要临床表现,且具有遗传易感性[1],T2DM 患者占90%。 2019 年,国际糖尿病联合会(IDF)发布了第八版《IDF T2DM 地图》,显示全球约有4.63 亿成年人患有DM,到2045 年这一数字可能达到7 亿。 中国拥有最多的DM 患者,约1.144 亿。T2DM 并发症包括眼底病变、周围神经病变、心血管疾病和肾疾病等,严重危害着人类健康。 糖尿病相关的医疗开支庞大,一项中国糖尿病社会经济影响研究结果显示,中国糖尿病治疗费用占全国医疗总开支的13%,然而糖尿病管理现状仍不容乐观,近2/3 患者血糖不能达标[2]。 因此,寻找行之有效的血糖控制策略,对于糖尿病患者群体尤为迫切。

自20 世纪70 年代以来,许多有效的降糖药如α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂和肠脂肪酶抑制剂已被开发用于治疗T2DM[3-4]。 然而,这些药物虽然可有效降低血糖水平,但不可避免会引起一系列的不良反应,如低血糖、肠胃不适和肺水肿等[5-6]。 TCM 降糖的历史可追溯到2000 年前,春秋时期的医学文献《扁鹊与仓公列传》将T2DM 相关症状称为“消渴”,文献还描述了其它症状和体征,如多食(饥饿加剧)和多尿(尿频),以及消瘦和/或尿甜。 中医在两千多年间的临床实践中使用中药降低血糖,但大部分作用机制尚不明确。 最近的研究表明[7],TCM 可能通过调节肠道菌群来改善葡萄糖代谢从而治疗T2DM。

肠道菌群是位于肠道内的微生物群落,由超过1 万亿个、数百种微生物组成,在消化和肠粘膜免疫中发挥着重要作用。 一些研究表明,肠道菌群或其代谢物可能会影响糖代谢[8]和低度炎症[9],从而降低血糖。

在肠道菌群中,核心微生物群可能在TCM 降低血糖过程中发挥最重要的作用。 如,乳酸杆菌种类仅占所有细菌种类的1%至6%[10],但它在保护上皮屏障,产生抗病原体化合物和调节免疫方面发挥重要作用。 最近的研究表明,乳酸杆菌菌株可以在降低血糖中发挥辅助作用[11],它的丰度与血糖水平呈负相关[12]；双歧杆菌的选择性增加可以改善高脂饮食诱导的小鼠T2DM 和代谢性内毒素血症的症状[13]；艾克曼氏菌被认为是下一代益生菌(NGP),可以激活Toll 样受体Ⅱ信号通路并促进IL-10 的产生,从而对肠粘膜屏障起到保护作用[14]；罗斯氏菌具有强大的丁酸盐生产能力,可以为肠上皮细胞提供能量并抑制促炎细胞因子的释放[15]。

2 TCM 及复方制剂调节肠道菌群降低血糖的进展

2.1 TCM 及其提取物

TCM 现已成为T2DM 常用治疗手段,大量的研究表明,TCM 可能通过提高肠道菌群中益生菌及短链脂肪酸的浓度、减少有害菌的丰度等途径来改善葡萄糖代谢,治疗代谢综合症,实现糖脂-同调[16]。小檗碱是一些清热药(如黄连)的主要活性生物碱,Liu 等[17]发现小檗碱是T2DM 患者的优良肠道菌群调节剂,它可以促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖,抑制大肠杆菌的生长,降低肠道中的LPS 水平,从而缓解慢性全身性炎症,从而控制血糖；Ni[18]证实,车前子种子多糖可以减轻T2DM 大鼠的体重、降低血糖、修复受损的肾功能,它还可以增加益生菌(如,普通拟杆菌、发酵乳杆菌、普雷沃氏菌和卵圆拟杆菌)的数量,并促进短链脂肪酸(SCFAs)的产生,降低血糖。此外,如桑叶多糖[19]、大黄酸[20]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、铁皮石斛多糖[16]、山药根茎[23]、灵芝多糖[24]、Maydis 柱头多糖[8]、太子参多糖[25]、苦瓜多糖[26]也可以通过调节肠道菌群发挥一定程度的降血糖作用(具体见表1)。

表1 TCM 及其有效成分通过调节肠道菌群降低血糖Table 1 TCM and its effective constituent reduce blood glucose by regulating gut microbiota

2.2 TCM 复方制剂

TCM 复方是两种或两种以上中药的组合,中药的相容性是发挥协同治疗作用的关键[27]。 泻心汤,包括三种TCM:大黄根、黄芩和黄连,通过增加机体抗炎菌(如Adlercreutzia、Alloprevotella)和粪便中SCFAs的浓度,在T2DM 大鼠中表现出理想的抗炎和降血糖作用[28]；葛根芩连汤和AMC 通过优化菌群结构,显著增加具有抗炎作用的粪杆菌属的水平,促进SCFAs产生菌的产生起到降血糖作用[29-30]。 此外,葛根芩汤[31]、黄连解毒汤[32]、齐健混合物[33]、半夏泻心汤[34]和创新草药化合物制剂[35]也有益于肠道菌群的调节从而降低血糖(具体见表2)。

3 TCM 调节肠道菌群降低血糖的机制

根据现有文献,TCM 对肠道菌群的影响具有以下规律:(1)提高抗炎菌的丰度；(2)降低肠道氧化应激水平,激活宿主的抗氧化系统；(3)提高短链脂肪酸产生菌的丰度,并提高肠内短链脂肪酸的浓度；(4)减少致病菌的丰度。 肠道菌群中的这些变化可能引发一系列反应,并最终影响T2DM 患者的葡萄糖代谢。

3.1 抗炎作用

T2DM 患者的机体长期处于一种慢性炎症的状态[36],而肠道菌群与这种炎症密切相关[37]。 乳酸杆菌是广泛用于各种领域的益生菌,在T2DM 患者中具有减缓代谢相关炎症的功能。 双歧杆菌也可以通过调节T 细胞和B 淋巴细胞之间的平衡,并在肠道逆转细菌易位过程减少促炎细胞因子对组织的释放[38]。 黄连[32]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、太子参多糖[25]、葛根芩连汤[31]等使乳杆菌和双歧杆菌增殖,这可能是它们发挥较好疗效的重要原因。

总之,增加抗炎菌,减少LPS 的产生和渗漏,以及下调LPS 相关的炎症因子是TCM 起抗炎作用从而控制血糖的关键。

3.2 抗氧化作用

氧化应激在T2DM 的病理过程中起重要作用[39],它可导致细胞脂质过氧化,从而损伤胰岛细胞中的线粒体结构,促进胰岛细胞的凋亡和胰岛素表达的下降、导致胰岛素抵抗[40],血糖升高。 在T2DM 状态下,肠源性内毒素不仅是炎症的来源,而且可能导致某些器官(如胰腺)的氧化应激[41]。Zhu 等[24]研究表明,益生菌通过自身的抗氧化酶和抗氧化剂代谢物降低肠道氧化应激水平,还可以激活宿主的抗氧化系统,并通过不同的途径改善氧化应激。 铁皮石斛[16]、多种TCM 多糖[9,18,24,26]也有抗氧化活性。

因此,TCM 多糖可通过促进益生菌生长和抑制肠源性内毒素损伤而发挥抗氧化作用从而降低血糖。

3.3 保护肠道屏障

1986 年,研究人员已经观察到T2DM 患者的肠道通透性增加[42]。 在生理状态下,肠粘膜吸收营养并防止病原菌或内毒素侵入血液。 然而,在高脂肪饮食、炎症刺激、氧化应激和其他因素的影响下,肠粘膜的结构和功能可能被破坏,这可能导致肠道损伤和全身性疾病[43]。 通过调节微生物组成,一些TCM 可以改善肠屏障功能并抑制LPS 的损害。 小檗碱能有效调节肠道菌群,通过抑制TLR4/MyD88介导的NF-kB 信号传导途径改善肠道渗透性和增加GLP-2 的分泌[17]。 含有牛蒡果寡糖GF13 和植物乳杆菌Sc52[44]的复合制剂可以修复受损的肠屏障,这可能是治疗T2DM 的潜在益生元产品。 黄连解毒汤[32]可以下调LPS 相关炎症蛋白的表达,改善肠粘膜屏障功能。

TCM 可以通过减少病原菌,增加粘膜保护细菌和促进SCFAs 的产生来改善肠道屏障受损,从而控制血糖。

3.4 调节短链脂肪酸

肠道菌群通过发酵膳食纤维产生SCFAs,SCFAs 增加胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、酪酪肽(PYY)细胞的表达,而PYY 和GLP-1 在T2DM 的发病过程中调节食物摄入和促进胰岛素分泌,从而发挥降低血糖的功能[45]。 乳酸菌可通过糖酵解途径产生丙酮酸等碳水化合物终产物发酵产生SCFAs,双歧杆菌在限制碳水化合物合成的过程中主要利用发酵途径产生乙酸和甲酸盐,在碳水化合物过多时产生乙酸和乳酸盐[46]。 泻心汤[28]、花椒烷基酰胺[22]、车前子种子多糖[18]和苦瓜多糖[26]通过促进SCFAs 的产生,葛根芩连汤和AMC 促进SCFAs 产生菌的产生从而发挥降血糖作用[29-30]。

4 讨论和展望

TCM 治疗时强调整体观念和辨证论治,运用中医理论和TCM 降低血糖具有疗效温和稳定、低毒等优点。 高血糖患者使用相关TCM 可明显缓解症状。

目前,TCM 降低血糖的研究成果还远不能应对日益严重的糖尿病威胁,还存在以下问题:1)用于降低血糖的TCM 较多,但存在一定的局限性。 由于T2DM 证型繁多,往往存在不同病因、不同病程使用

同一药方却未必见效的问题,未能做到辩证施治,影响降糖效果。 如,郭子光[47]临床发现T2DM 患者早期多以实热证为主,使用三黄石膏汤加减,可取得满意疗效,在后期效果不好；而朱良春[48]认为T2DM 久治不愈者治疗上以调理肝脾为主,自拟方剂“斛乌合剂”可取得好疗效,但新发患者未必适用； 2)用于降糖的TCM 方剂较多,但多为经验方,并未经大量临床实验验证,其降糖作用的主要成分和降糖机制尚不明确,难以形成如“降糖神药”—二甲双胍引领国际降糖药趋势；3)TCM 降糖因其低量、温和的特点,研究实验周期长、经费支出大,难以维持完整的实验周期,而某些TCM 其本身或与其他TCM 配伍具有一定的毒副作用,长期使用某些方剂是否会对机体产生不良影响无法考证。

根据前述研究结果,建议后续研究可考虑从以下两个方面进行:1)运用多组学技术,如:宏基因组学、代谢组学、蛋白组学等,从基因调控和蛋白表达等水平探索、验证TCM 的降血糖作用靶点及其机制；2)将TCM 的药理活性评价与化学成分分离鉴定结合,阐明具有降糖功效的TCM 药理活性物质基础,并利用无菌小鼠进行验证研究,探索TCM 及其有效成分是否可以通过调节肠道菌群直接降低血糖。

TCM 可以从各个方向发挥其多靶点降糖作用,在临床使用时,应注意辨病与辩证相结合,提高临床疗效。 TCM 可通过调节肠道菌群发挥降血糖作用,且温和有效、副作用小,为未来T2DM 的预防和治疗提供新思路。 此外,TCM 也是潜在益生元的宝库,市场前景可观,值得开展深入研究。