糖尿病性视网膜病变的发病机制及治疗进展

姜宇欣

摘 要 糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病常见的慢性并发症之一，也是我国40岁以上人群首位致盲性眼病，逐渐成为基础和临床研究领域中的热点。一直以来，专家和学者致力于研究DR的具体致病机制及有效防治措施，但依旧存在许多未解之谜，留待人们探寻。随着我国人口老龄化的加速进展，DR的发病率显著升高，其防治将成为我国防盲、治盲重点之一。期望在基础研究者和临床工作者们的共同努力下，达成以最小损伤为代价，尽最大限度保证DR患者完整视功能的目标。

关键词 糖尿病性视网膜病变 糖尿病 血管内皮生长因子

中图分类号：R587.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）11-0061-04

Pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy

JIANG Yuxin*

（the Second Clinical College， Dalian Medical University， Liaoning Dalian 116044， China）

ABSTRACT Diabetic retinopathy （DR） is one of the common chronic complications of diabetes mellitus and is also the first blinding ophthalmopathy in people over 40 years old in China， and has gradually become a hot spot in the field of basic and clinical research. For a long time， experts and scholars have been devoted to studying the specific pathogenesis and effective prevention and treatment measures of DR， but there are still many unsolved mysteries for people to explore. With the accelerating of aging population in China， the incidence of DR is significantly increased， and its prevention and remedy will become one of the focal points of blindness prevention and treatment in China. We hope that with the joint endeavors of basic researchers and clinical workers， we can achieve the goal of ensuring the complete visual function of DR patients as much as possible at the cost of minimum damage.

KEy WORDS diabetic retinopathy； diabetes； vascular endothelial growth factor

隨着我国人口老龄化的加速进展，糖尿病（diabetes， DM）的发病率逐年上升。根据流行病学调查显示，我国糖尿病患病率为9.75%。预计到2040年，我国DM患者将达到1.51亿[1]。DM对人体健康的主要危害源自于高糖环境下引起全身大血管及微血管的病变。视网膜毛细血管作为靶器官之一，主要引起糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）。在我国DM患者中，DR患病率高达24.7%～37.5%[2]，引起了临床医生及科研工作者的高度重视。

DR是一种进行性加重的损害视力的糖尿病并发症，是我国40岁以上人群首位致盲性眼病。眼科疾病谱的改写使得我国目前以及未来的防盲、治盲重点，由白内障、青光眼转向DR等难可逆、高致盲性眼底病[3]。

1 发病机制

1.1 氧化应激和自由基

视网膜上存在着大量多不饱和脂肪酸，使其对氧化应激反应尤为敏感[4]。在葡萄糖氧化过程中，蛋白质发生非酶糖化反应，产生大量活性氧（reactive oxygen species， ROS）。高血糖导致视网膜内ROS的合成增加，从而作为共同启动因子激活4条经典分子通路[3]，即多元醇途径-肌醇代谢通路异常、蛋白质非酶糖基化终末产物堆积、蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）活化和血管紧张素转换酶系统作用，由此产生级联瀑布式放大反应。各通路的激活又进一步以正反馈作用促进ROS生成，使氧化作用增强，血-视网膜内屏障结构受损，最终引起DR的发生。依据此理论，采用抗氧化剂，通过拮抗ROS，进而阻断各通路以控制DR的发生、发展。抗氧化剂的应用极有可能成为未来药物治疗的主要研究方面和临床应用方向[3]。

1.2 细胞因子

1.2.1 转化生长因子-b（transforming growth factor-b， TGF-b）

研究发现糖尿病患者血清TGF-b水平显著高于正常对照组[5]，表明在高糖环境下，血清TGF-b的合成与分泌有所上升，其水平与DR的病变程度密切相关。因此认为转化生长因子促进内皮细胞和单核细胞粘附是DR发生和发展过程中的关键事件。并依据此结论可以推测，血清TGF-b水平将有望成为评估DR病情进展程度的辅助指标之一。未来通过对DR患者定期检测血清TGF-b水平，可方便快速了解DR病情的发生、发展，有利于对DR患者早期实施临床干预措施。

1.2.2 胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白-1（insulinlike growth factor binding protein-related protein 1， IGFBP-rP1）

孙涛等[6]体外实验的研究中，免疫细胞组织化学染色与Caspase-3活性检测表明IGFBP-rP1通过自分泌或者旁分泌的方式干预鼠类肉瘤滤过性毒菌（v-Raf）致癌同源体B1（B-Raf）基因的蛋白表达，阻断B-Raf/ ERK1/2信号传导途径。同时，IGFBP-rP1以浓度依赖性方式上调Caspase-3活性，阻止内皮细胞转化为活性表型，抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）体外诱导的视网膜血管新生效应，进而发挥拮抗血管新生因子的负向调节作用。由此可见，IGFBP-rP1可能成为探寻视网膜新生血管形成机制的又一新靶点，为DR的发病和防治提供新的研究方向。

1.2.3 红细胞生成素（erythropoietin， EPO）

EPO可能在DR血管增殖过程中起到重要作用，尤其与增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy， PDR）的发生、发展有明显的相关性，且比VEGF与DR的相关性更强。研究发现，PDR患者的玻璃体中的EPO浓度明显升高。EPO受体在PDR患者的毛细血管内皮细胞表面密度明显增加。玻璃体中的EPO与内皮细胞EPO受体结合，进而发挥促血管增殖作用，最终发展为PDR。VEGF和EPO为2个独立因子，分别影响DR新生血管形成[7]。联合应用VEGF抑制剂和 EPO的神经保护作用，两者优势互补，可能为DR尤其是为PDR的治疗带来新的临床思路。

1.3 细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是一种特殊类型的细胞死亡。Caspase通路是细胞凋亡的必经之路，Caspase-3又被称为“细胞死亡执行者”，其表达的显著上调[8]以及视网膜神经节细胞层中凋亡细胞的增多均证实了细胞凋亡是导致DR发病的原因之一[9]。相关研究表明：VEGF在DR的抗细胞凋亡机制中发挥重要作用，通过减少血管内皮细胞的凋亡，诱发内皮细胞的生物学功能活化，即使内皮细胞向活性表型的转化，进而促进新生血管的形成及增殖性病变。

2 治疗进展

2.1 药物治疗

2.1.1 眼用治疗肽和眼屏障穿透肽

与传统药物相比，多肽类相对分子质量小、抗原性低、生产工艺较简便等特点是其相对于传统眼科药物的卓越优势之所在，然而其仍存在一定的缺陷，如半衰期的缩短，组织穿透能力的减弱，使其仅能采用玻璃体腔内注射的方式给药，限制了其临床应用的推广。在眼用治疗肽的局限性背景下，细胞穿膜肽（cell penetrating peptide， CPP）的发现给人们带来了新希望，CPP可作为眼病药物治疗的引导肽，弥补眼用治疗肽穿透力弱的缺陷，在未来有望解决眼科药物的递送问题[10]。许迅等[11]创新性地提出“治疗肽-眼屏障穿透肽”相结合的新的药物形式，即通过氨基酸或化学键连接眼用治疗肽和眼屏障穿透肽，通过滴眼给药，使眼屏障穿透肽作为载体，携带治疗肽穿透细胞膜进入细胞内，并发挥治疗效果，有望解决眼内药物递送的困境。同时兼具多肽类分子质量小、不良反应小，成本低廉等优势。势必成为今后眼底病变的相关基础研究和临床治疗的焦点。

2.1.2 抗VEGF类药物

VEGF作为DR发病机制中重要的内源性介导因子之一，雷珠单抗（Ranibizumab）[12]、贝伐单抗（Bevacizumab）[13]、康柏西普（Conbercept）[14-16]等相关药物的研发标志着DR药物治疗的又一里程碑式的革新。抗VEGF药物在临床上现已得到了广泛的应用，但同时对于其治疗价值存在着一定的误区。尽管在部分应用抗VEGF药物治疗的患者中呈现出视网膜病变严重程度的回退现象[17]，即眼底表观征象的改善，但回归到DR基础病理改变的本质，选择性微血管壁周细胞丧失和毛细血管闭塞，仍未见有明显变化，说明目前运用抗VEGF药物仍难以逆转DR病程。此外，深入了解针对抗VEGF药物的耐药机制，将有助于指导临床用药的时机和方式[18-20]。

2.2 综合治疗策略

对于DR的某些复杂病例，可在综合考虑患者因素和疾病进程等影响因素，充分平衡治疗措施利弊的条件下，采取联合治疗策略[21]。有meta分析指出，抗VEGF治疗联合激光光凝治疗能够减少注射用药次数，从而减少玻璃体腔内注射可能引起的不良反应[22]。有专家[23-24]提出，针对非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR）合并黃斑水肿，推荐以抗VEGF药物为首选疗法，局部激光光凝为辅助。当疾病进展为重度NPDR和PDR时，针对视网膜缺血状态及新生血管，破坏缺血区域并进一步抑制新生血管的形成是该阶段治疗的主要目的，因此建议以PRP为核心疗法，抗VEGF药物为辅助，来预防黄斑水肿的加重。对于高危PDR，推荐先使用抗VEGF药物，在药物作用有效期内完成PRP，能够降低全视网膜光凝术所需能量，并且达到在短期内迅速促进病理性新生血管的消退，减轻视网膜水肿，减少并发症对视网膜的损伤，从而起到保护视网膜的作用，延迟复发时间[25]。对于晚期PDR，术前辅助运用抗VEGF，并在注射药物后3～7 d内行玻璃体切除手术，能减少术中出血概率（尤其复杂PDR）、术后早期出血概率、眼内电凝使用频率、医源孔数量等[26]。

3 防治

DR是DM危害人体健康的严重慢性并发症之一，一旦进展至发生视力损害则难以逆转。因此，DR防治策略重在预防发生，对DM患者定期筛查，强化降糖治疗，把临床工作前移到社区现场[9，27-28]。一旦发生，则重在控制进展，实施以视网膜激光光凝术为基础的综合治疗方法。若已经发展至晚期PDR，则应及时干预，施行玻璃体切割手术，保留有用视力，最大限度恢复和改善视功能，降低致盲率。

值得注意的是，DR患者中存在着高血糖的“代谢记忆效应”，即DM患者持续高血糖后，即使血糖控制良好，相关并发症仍将持续发展，导致疾病迁延[29]。提示着临床医生在合理用药的同时，应积极控制高血糖等DR的影响因素。有专家提出对于早期诊断的DM患者，应选择更为积极的血糖控制目标（HbA1C<5.2%）[29]。但需要注意的是，近期一项研究表明[30]，对血糖控制过于严格或血糖过快降低都会对眼底造成不利影响。因此，临床医师需要根据患者的实际病情，个体化地控制降糖的目标和速度。

4 结语

DR是我国40岁以上人群首位致盲性眼病，现已成为基础和临床研究领域中的热点。一直以来，专家和学者们不断努力探索，然而DR的发病机制尚未完全厘清，由此衍生出的各种治疗方式亦各有利弊。同时，DR的防治也愈发受到重视，为了从源头控制DR的发生，研究者们已提出制定严格的降糖指标等措施，将防盲、治盲的重点由白内障、青光眼转向以DR等难可逆、高致盲性眼底病。DR临床防治尚任重而道远，通过推进转化医学的发展，针对临床的现实问题，通过基础研究的探索，再经过临床的实践验证，使临床决策更具科学性。期望在基础研究者和临床工作者们的共同努力下，达成以最小损伤为代价，尽最大限度保证DR患者完整的视功能的目标。

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