氢溴酸加兰他敏药物树脂缓释微囊的制备

徐佳 刘宏飞

摘 要 目的：以阳离子交换树脂为载体，采用静态法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂，并以乳化溶剂挥干法对其包衣制备缓释微囊。方法：考察温度、树脂粒径等对载药率的影响，确定最佳工艺；以乳化溶剂挥干法对浸渍处理的载药树脂进行包衣，以释放率为指标，考察丙烯酸树脂用量、温度对包衣的影响，确定包衣工艺。结果与结论：当加入药物量一定，树脂用量越少、粒径越小和温度越高，交换量越大；考察包衣工艺时，温度越高和丙烯酸树脂用量越少，药物释放越快。最终确定丙烯酸树脂用量7 mg、包衣温度30 ℃制备的树脂微囊具有明显缓释效果。

关键词 氢溴酸加兰他敏 离子交换树脂 缓释微囊 包衣

中图分类号：R944.9； R971 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）11-0093-05

Preparation of microcapsules of galantamine hydrobromide drug resin

XU Jia1*， LIU Hongfei2

（1. Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 100055， China； 2. School of Pharmacy， Jiangsu University， Jiangsu Zhenjiang 212013， China）

ABSTRACT Objective： Galantamine hydrobromide resinates were prepared by a static method using the cation-exchange resin as a carrier and then the drug resin was coated by emulsion-evaporation method to prepare sustained-release microcapsules. Methods： The effects of temperature， particle size of ion exchange resin and other factors on drug loading rate were investigated to determine the best drug loading process. The impregnated resin was prepared as the sustained-release microcapsules by an emulsion-evaporation method. The effects of the amount of acrylic resin and temperature on the coating were investigated using the release rate as the index to determine the coating process. Results & Conclusion： When the amount of drug added was fixed， the less the resin dosage， the smaller the particle size， the higher the temperature， the greater the exchange volume. When the factors affecting the coating process were investigated， the higher the temperature and the less the amount of acrylic resin， the faster the drug release. It was finally determined that the resin microcapsules prepared with 7 mg of acrylic resin at coating temperature of 30 ℃ had a significant sustained-release effect.

KEy WORDS galantamine hydrobromide； ion exchange resin； microcapsules； coating

氫溴酸加兰他敏（galantamine hydrobromide）为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，对中枢神经系统作用较强。能使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态[1-5]。是目前使用较多的治疗阿尔茨海默病的药物，具有价格低廉，安全，毒副作用小等优点[6]。

目前国内氢溴酸加兰他敏已经上市的剂型主要有片剂、胶囊、注射剂、分散片和缓释片剂等，国外亦有缓释胶囊上市，这在很大程度上降低了阿尔茨海默病的治疗费用，使广大患者受益[7]。但固体制剂存在吞咽困难、分剂量不准确，难以根据病情发展灵活剂量化服用；且常规剂型需日服2～3次，血药浓度波动大，患者服药顺应性差等缺点。当前已上市剂型难以满足老年人、吞咽困难患者、某些精神疾病患者及卧床体位难变动病人的服药需求。

基于以上问题，以离子交换树脂为关键性辅料，结合离子交换技术和缓释微囊化技术，开发氢溴酸加兰他敏的口服液体缓释制剂，可有效弥补普通速释制剂的缺陷。口服液体缓释制剂具有流动性好、便于服用；易于分剂量；对胃肠道刺激性小；血药浓度平稳；体内过程受胃排空影响小等优势，对于老年患者和吞咽困难患者尤为适用，可以大大提高服药的顺应性[8-9]。

本研究通过树脂载药技术将氢溴酸加兰他敏结合于树脂内部，结合浸渍及微囊化技术抑制药物树脂突释，以达到理想的缓释效果，可为其他治疗阿尔茨海默病新型剂型的研发提供技术参考。

1 材料与方法

1.1 仪器

BSA124S型电子天平（北京赛多利斯公司）；万能粉碎机（齐家务科学仪器厂）；UV/V-1800型紫外/可见分光光度计（上海美普达公司）；PHS-25型数显pH计（上海仪电科学仪器厂）；HJ-6A六联磁力加热搅拌器（金坛市佳美仪器有限公司）；SC202型电热恒温干燥箱（通州市沪通制药机械设备厂）；RC806D智能溶出仪（天津天大天发公司）。

1.2 试药

國产钠型732阳离子交换树脂（粒径850～425 mm、425～250 mm、250～180 mm）、丙酮、PEG400、Span80（国药集团化学试剂有限公司）；进口Amberlite IRP 69树脂（150～28 mm，Sigma公司）；丙烯酸树脂（Euonik公司）；氢溴酸加兰他敏原料药（长沙惠瑞生物科技有限公司）；PEG6000（中国医药集团上海化学试剂公司）；液体石蜡、石油醚（成都市科龙化工试剂厂）。

1.3 方法

1.3.1 氢溴酸加兰他敏药物树脂的制备

以静态法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂。精密量取50 ml浓度为1 mg/ml的氢溴酸加兰他敏溶液，在磁力搅拌条件下，向其中逐渐加入一定量的树脂，每10 min取样0.5 ml，并向混悬液中补充等量蒸馏水，持续取样2 h。将所有样品静置10 min，待其中的离子交换树脂沉淀完全后，取上清液0.3 ml加入5 ml蒸馏水中，混匀后于紫外波长289 nm测定样品的吸光度，将所得数据代入标准曲线进行计算药物浓度[10]，并计算交换量值。载药平衡后，将溶液抽滤，并用少量去离子水洗涤树脂后放入烘箱，50 ℃烘干备用。

以离子交换量为指标，考察离子交换树脂用量（25、50、100 mg），载药温度（17、25、33 ℃）以及离子交换树脂的粒径（850～425 mm、425～250 mm、250～180 mm国产树脂以及150～28 mm进口树脂）[11-13]对交换量的影响，确定最佳静态载药工艺。

1.3.2 氢溴酸加兰他敏药物树脂体外释放方法

由于体外释药需要较好模拟体内实际释药环境，因此本实验选择的体外释放条件为：以80 ml浓度为0.15 mol/L的NaCl溶液为溶出介质，在37 ℃温度条件下磁力搅拌，在规定时间点取样并补同等体积空白溶剂[14-15]，测定紫外吸收并计算释放度。

1.3.3 氢溴酸加兰他敏药物树脂缓释微囊的制备

1.3.3.1 含量测定方法

取缓释微囊12.5 mg于50 ml浓度为1 mol/L的NaCl溶液中，在60 ℃水浴中磁力搅拌6 h，于紫外波长289 nm测定吸光度，计算浓度。

1.3.3.2 释放度测定方法

取缓释微囊25 mg于50 ml浓度为0.15 mol/L的NaCl溶液中，在37 ℃温度条件下磁力搅拌，每30 min取样一次，持续取样6 h，测定吸光度，计算浓度。

1.3.3.3 药物树脂的浸渍

为避免因树脂溶胀而造成药物突释，需先对药物树脂进行浸渍处理。取药物树脂300 mg加入到PEG 6000溶液（2 g加入到10 ml水中），于60～70 ℃水浴中搅拌0.5 h，干燥过筛，即得浸渍树脂。按照1.3.2项所述方法进行体外释放实验，测定浸渍树脂的释放度，考查浸渍对药物树脂微囊释放率的影响。

1.3.4 包衣工艺及处方设计

以乳化溶剂挥干法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂包衣缓释微囊。取一定量丙烯酸树脂，8 ml丙酮，300 mg浸渍树脂和1 ml PEG 400放于烧杯中磁力搅拌，待均匀分散成混悬液，在搅拌条件下向此混悬液中加入24 ml液体石蜡和1 ml Span80，于一定温度水浴中搅拌4 h。然后将所得微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40 ℃干燥。以体外释放度为指标，考察丙烯酸树脂用量（5、7 mg），包衣温度（25、30、35 ℃）对缓释微囊释放率的影响，确定最佳包衣处方工艺。

2 结果

2.1 静态法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂

2.1.1 离子交换树脂的用量对交换量的影响

在加入的药物的量一定的情况下，离子交换树脂的用量越少，交换量越大（图1）。因此，在制备药物树脂时，应使离子交换树脂的用量尽可能少，使更多的药物能载到树脂上。因此本实验选择的离子交换树脂的量为25 mg。

2.1.2 温度对交换量的影响

随着温度的升高，药物和树脂之间的交换量增大（图2）。因此，在制备药物树脂时应尽可能的提高温度，使更多药物载到树脂上。因此本实验最终选择在33 ℃温度条件下进行载药。

2.1.3 离子交换树脂的粒径对交换量的影响

离子交换树脂的粒径越小，交换量越大（图3）。所以，在制备药物树脂时应选择粒径小的树脂，使更多药物载到树脂上。因为进口树脂（150～28 mm）费用较高，所以单独在本试验中用其做粒径对比。本实验最终选择粒径在250～180 mm范围内的国产离子交换树脂进行载药。

2.1.4 静态法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂的工艺确定

通过对各影响因素进行试验考察，最终选取静态法制备氢溴酸加兰他敏药物树脂的最佳条件为：在50 ml浓度为1 mg/ml的氢溴酸加兰他敏溶液中加入25 mg粒径在250～180 mm范围内的国产离子交换树脂，33 ℃温度条件下磁力搅拌2 h，然后抽滤，将所得固体放入培养皿中于烘箱50 ℃下烘干，即得氢溴酸加兰他敏药物树脂。

2.2 氢溴酸加兰他敏药物树脂体外释放

结果显示药物在30 min内即可达到释药平衡（图4）。因此，需进一步对药物树脂进行包衣研究，制备出具有明显缓释效果的缓控释制剂。

2.3 氢溴酸加兰他敏药物树脂缓释微囊的制备

2.3.1 药物树脂的浸渍

氢溴酸加兰他敏药物树脂在浸渍前后的释放速率基本相同（图4），且通过计算两条曲线的相似因子f2值为66，表明两者释放行为相似，浸渍对药物释放几乎没有影响。

2.3.2 包衣工艺及处方影响因素研究

2.3.2.1 丙烯酸树脂用量对缓释微囊释放率的影响

丙烯酸树脂用量越大，缓释微囊的释放率越小（图5）。所以在包衣过程中应选择较多量的丙烯酸树脂。本实验选择7 mg丙烯酸树脂作为包衣囊材，得到的缓释微囊具有良好的缓释效果。

2.3.2.2 包衣温度对缓释微囊释放率的影响

随着包衣温度升高，缓释微囊的释放速率加快（图6）。由于在高温条件下，丙酮挥发较快，包衣体系不够稳定和均匀，导致包衣膜形成过快，出现疏松不均匀现象，从而释放过快，无法达到理想的缓释效果。包衣温度过低时，丙酮挥发较慢，包衣时间延长，致使缓释微囊包衣膜变厚，且黏度较大，极易粘附，导致不能完全释放。因此只有在温度适宜的情况下，形成的包衣膜較为均匀，微囊形态较好，且达到良好的释药效果。最终本实验选用30 ℃作为包衣反应温度。

2.3.2.3 氢溴酸加兰他敏药物树脂包衣工艺的确定

采用乳化溶剂挥干法对氢溴酸加兰他敏药物树脂进行包衣。取7 mg丙烯酸树脂，8 ml丙酮，300 mg浸渍树脂和1 ml PEG 400放于烧杯中磁力搅拌，待均匀分散成混悬液，在搅拌条件下向此混悬液中加入24 ml液体石蜡和1 ml Span80，于30 ℃温度下水浴中搅拌4 h。然后将所得微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40 ℃干燥。

3 讨论

对静态交换而言，制备工艺的选择，应对反应速率、药物利用率、载药量三个方面综合考虑。最佳工艺应是反应速率快、药物利用率高、载药量高。在进行氢溴酸加兰他敏离子交换树脂静态法制备时，可以选用适中的树脂与标准品的比例，在较高的温度下，选用粒径小的离子交换树脂进行制备。

通过实验对用乳化溶剂挥干法制备的缓释微囊释放氢溴酸加兰他敏过程的影响因素进行探究可知，包衣温度越高，药物释放越快；丙烯酸树脂的用量越小，药物释放越快；浸渍对药物释放几乎没有影响。因此，在制备缓释微囊时，应选用较高的包衣温度，较少量的丙烯酸树脂。

本研究中选择的乳化溶剂挥干法制备包衣微囊，物料单次投入最多几克，收率也较低，仅适合于实验室操作，对于放大生产缺陷较大。

制备的缓释微囊已具备明显的缓释效果，可进一步将其分散到合适的混悬介质中，制备成液体缓释混悬液，弥补现有速释固体剂型存在的血药浓度波动大，患者顺应性差，吞咽困难等缺陷。

参考文献

[1] 庞滂， 牛建功. UPLC法测定氢溴酸加兰他敏片的含量[J].中国医药指南， 2017， 15（9）： 12-13.

[2] 河南中帅医药科技股份有限公司. 一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法： CN201811484186.7[P]. 2019-02-15.

[3] 张伟， 张波. 中西医结合治疗周围性面神经麻痹的临床研究[J]. 世界最新医学信息文摘， 2019， 19（71）： 295-296.

[4] 杨梅， 张姮婕， 朱蓉， 等. HPLC测定氢溴酸加兰他敏中的有关物质[J]. 华西药学杂志， 2015， 30（4）： 508-510.

[5] 李应霞， 余佳. 氢溴酸加兰他敏缓释微丸胶囊的制备及体外释放[J]. 检验医学与临床， 2010， 7（16）： 1686-1688.

[6] 住谷賢治， 馬場泰行， 猪股伸一， 他. 麻酔前投薬に用いる塩酸クロニジン口腔内崩壊錠の調製と臨床評価[J]. 薬学雑誌， 2000， 120（7）： 652-656.

[7] 刘海洲， 刘均洪， 张媛媛， 等. 氢溴酸加兰他敏制备工艺及处方研究[J]. 化工生产与技术， 2007， 14（3）： 32-34.

[8] 朱蕾蕾， 张逸凡， 戴晓健， 等. 布洛芬缓释混悬液空腹和餐后给药的人体生物等效性研究[J]. 中国药房， 2015， 26（11）： 1485-1487.

[9] 邢静娴， 潘昕， 刘燕鹏， 等. 口服缓释混悬剂新技术[J]. 今日药学， 2010， 20（6）： 12-15.

[10] 丁慧. 盐酸曲唑酮药物树脂缓释混悬剂的研究[D]. 镇江：江苏大学， 2015.

[11] 王伊凡， 楼姝含， 王永禄， 等. 马来酸罗托沙敏缓释混悬液的制备及质量评价[J]. 中国药房， 2017， 28（7）： 947-950.

[12] 陆纪宏， 张小平， 李旭东， 等. 氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的研制[J]. 中国现代应用药学杂志， 2009， 26（8）： 648-650.

[13] 方玲. 氢溴酸加兰他敏片剂的制备及质量控制[J]. 中国临床药学杂志， 2001， 10（6）： 381-383.

[14] 曾环想， 王孟， 肖全英， 等. 伪麻黄碱树脂复合物的制备及其防潮性能研究[J]. 中国药学杂志， 2009， 44（18）： 1395-1399.

[15] 张永娥， 张学农. 盐酸氨溴索-离子交换树脂口服缓释混悬液的制备、体外释放及体内药动学评价[J]. 中国药物警戒， 2017， 14（1）： 22-26.