心肌肌钙蛋白与马拉松等耐力运动后右心室心肌损伤的综述研究

张玉丽，王松涛

随着马拉松运动竞赛数量的井喷式增加，越来越多的人开始参加马拉松等耐力运动。但马拉松等耐力运动可能会导致严重的猝死事件，常见于一些年轻的运动员（Ferreira et al.，2010）。因此，国内外开展了系列研究探讨马拉松运动与心血管健康之间的关系。心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）是临床诊断心肌梗死和心肌损伤的特异性指标，也被应用于运动科学研究领域。有研究证实，一次性马拉松等耐力运动后，运动员血清cTn水平大幅升高，超出了临床诊断心肌损伤的阈值（Jassal et al.，2009；Neilan et al.，2006a；Traiperm et al.，2012）。但在马拉松运动后24 h到7～14天内，运动员的血清cTn水平基本恢复正常，并且几乎没有运动员需要进行医疗救治。因此，有研究认为，马拉松等耐力运动后，血清cTn异常升高是由各种原因导致的心肌“可逆性损伤”。但也有学者认为，运动引起的血清cTn升高，可能反映了亚临床心肌损伤或轻微心肌损伤，可能存在健康损害的潜在后果（李欣，2011）。因此，运动后血清cTn异常升高的原因和生理、病理意义，需要进一步确定（George et al.，2012；Jassal et al.，2009）。近年来，有研究表明，一次性马拉松等耐力运动后，运动员出现明显的右心室（right ventricle，RV）功能障碍，长期从事马拉松等耐力运动的运动员，可能存在RV心肌纤维化和致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC），提示马拉松等耐力运动可能造成了RV心肌损伤（La Gerche et al.，2012；Neilan et al.，2006a，2006b）。运动后血清cTn的异常升高是否与RV心肌损伤有关，以及是否可以利用血清cTn评价RV心肌损伤的性质，都是不明确的问题。因此，本研究通过总结马拉松等耐力运动对cTn和RV结构、功能的影响，分析了血清cTn和RV心肌损伤之间的可能关系，提出了利用血清cTn评价RV心肌损伤性质的可能方法。

1 心肌损伤标志物及其临床意义

1.1 常用的心肌损伤临床标志物

心肌损伤后，心肌中的各种酶类和蛋白质会透过细胞膜进入血液，导致心肌损伤的血清标志物增高。临床评价心肌损伤的标志物众多，包括天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌红蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。但运动中出现骨骼肌损伤或其他疾病时，这些指标也会升高，出现阳性结果，故特异性不高。

B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心脏分泌的具有心脏保护功能的活性物质。心脏首先合成钠尿肽原（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP），或称B 型钠尿肽前体，当心脏容量、心脏负荷以及心脏压力增高时，pro-BNP可以同时裂解为具有生物活性的BNP和无生物活性的N端B型钠尿肽（NT-proBNP）。BNP的主要合成部位在左心室（left ventricle，LV），BNP合成后进入血液与受体结合发挥作用。NT-proBNP是一个直链结构，不具有生物活性，但由于NT-proBNP和BNP是由同一前体裂解而来，血液中的NT-proBNP也比BNP稳定，因此，NT-proBNP和BNP均被用于评价心脏的功能和损伤（马治云等，2011）。但也有研究指出，BNP的主要作用是保护心脏，其主要反映了心肌的反馈调节能力（Banfiet al.，2012）。另外，由于NT-proBNP主要在肾脏降解并被其清除（刘泽广，2014），耐力运动引起血流分配改变时，可能影响NT-proBNP的清除，出现阳性结果。因此，利用血清BNP和NT-proBNP评价运动后心肌损伤的可靠性，需要进一步探讨和确定。

1.2 心肌损伤的“金标准”：cTn

肌钙蛋白（troponin）是由3个亚单位T、I和C组成的球形分子，间隔一定的距离定位于原肌球蛋白上，参与构成细肌丝。cTn亚单位T和I具有心肌特异性，临床常用cTnT和cTnI诊断心肌损伤和急性心肌梗死。心肌细胞内的大部分cTnT、cTnI与cTnC构成cTnT-I-C复合物，通过cTnT与原肌球蛋白结合，以结构蛋白的形式存在。cTnTI-C复合物包括约92%～95%的cTnT和约97%的cTnI，其余少部分游离形式的cTnT和cTnI存在于胞浆中（约6%～8%的cTnT和约2%～4%的cTnI）。正常人体外周血中仅有少量cTn，几乎检测不到（任绮等，2006）。当心肌发生可逆性损伤时，细胞膜通透性改变，胞浆内游离形式的cTn释放入血，血清cTn会出现1次升高峰。当心肌肌原纤维结构破裂，发生不可逆性损伤时，胞浆内游离形式的cTn先释放入血，随后cTnT-I-C复合物与原肌球蛋白分离，缓慢释放入血，血清cTn会形成2次升高峰，血液中可能同时存在cTn复合物和游离形式的cTnT、cTnI（Gaze et al.，2008；Luciano et al.，2005；Salvagno et al.，2014）（图1）。

图1 心肌发生“不可逆性损伤”后，血液中cTn的存在形式（部分引自Gaze et al.，2008）Figure 1. Cardiac Troponin Forms in Blood after Irreversible Myocardial Injury

2 马拉松等耐力运动与cTn

2.1 马拉松等耐力运动后血清cTn的变化

国外有研究证实，马拉松等耐力运动后，大部分的运动员血清cTnT或cTnI的水平异常升高，提示运动员可能出现了心肌损伤。Fortescue等（2007）对参加波士顿马拉松的428名运动员进行了研究，发现运动后即刻，68%的运动员血清cTnT和cTnI升高，其中，包括11%的运动员血清cTn升高水平显著（cTnT＞0.075 ng/mL或cTnI＞0.50 ng/mL）。Nie等（2010）检测了参加半程马拉松运动的63名青少年运动员血清cTnT水平，发现运动后4 h，90%的运动员血清cTnT明显升高（cTnT＞0.01 μg/L）。Traiperm等（2012）也检测了37名青少年运动员在马拉松运动后的血清cTn变化，发现运动后即刻，有30名运动员血清cTnT或cTnI明显升高（cTnT＞0.01 ng/mL和cTnI＞0.1 ng/mL），但在运动后24 h，升高的血清cTnT和cTnI就恢复至正常水平。也有研究发现，马拉松等耐力运动后，升高的血清cTn会在一段时间内恢复（Hewing et al.，2015；Mousavi et al.，2009；Park et al.，2014）。Mousavi（2009）和Hewing等（2015）的研究均表明，运动员在马拉松运动后即刻，血清cTnT明显升高（超过了第99百分位），但在运动后1周或2周，运动员的血清cTnT水平基本恢复。另外，Park等（2014）的研究结果表明，运动员在铁人三项运动后2 h，血清cTnT明显升高，运动后1周血清cTnT也基本恢复到了基础水平。以上研究结果提示，马拉松等耐力运动后，大部分的运动员血清cTn异常升高，是一种客观、较为普遍的现象。此外，有研究指出，运动后血清cTn的变化与运动强度有关，同时存在群体异质性。

2.1.1 运动强度对cTn的影响

马拉松等耐力运动中，运动强度越高的运动员，心肌受损相对越严重，运动后血清cTn升高的水平或幅度越明显。Richardson等（2018）记录了52名运动员在马拉松运动过程中的平均心率和最大心率，发现运动员运动后的血清cTnT水平与运动员的相对运动强度呈明显正相关。Fu等（2009）的研究发现，13名男性青少年运动员，进行80%Thvent-90 min（Thvent，通气阈）运动后的血清 cTnT升高幅度，不如进行100%Thvent-90 min和100%Thvent-45 min运动后的血清cTnT升高幅度明显。Shave等（2007）的Meta分析研究也指出，运动后血清cTn变化幅度与运动强度呈正相关，与运动时间的关系不大，即血清cTn的释放具有“强度依赖性”。另外，动物研究也证实，运动强度是运动后血清cTn变化的主要影响因素。饶志坚等（2017）对大鼠分别进行了8周和16周的中、大强度耐力跑台运动干预，于运动末次24 h内取血，检测血清cTnI含量，研究结果显示，在同等时间（60 min/次）的运动后，大强度运动组大鼠的血清cTnI水平显著高于中等强度运动组。不同的研究结果表示，马拉松运动后的血清cTn水平与运动时间有关，与运动强度无关（Eijsvogels et al.，2015）。造成这种不同结果的原因可能与研究中选取了不同年龄（26～71岁）的研究对象有关。此外，较低强度的超级马拉松，并没有引起运动员血清cTn的明显变化。Kim等（2014）的研究结果显示，进行超级马拉松（308 km）的18名男性运动员，在运动过程中和运动后，血清cTnI均未发生明显变化。Kłapcińska等（2013）的研究也指出，7名男性运动员进行48 h的超级马拉松后，血清cTnT没有出现明显变化。另一项研究也发现，18名运动员进行60 km的超级马拉松后，血清NT-proBNP和半乳凝素-3水平明显升高，但血清cTnI没有明显变化（Salvagno et al.，2014）。以上研究结果均提示，与运动时间和运动距离相比，运动强度是影响马拉松等耐力运动后血清cTn变化的主要因素。

2.1.2 群体特征对cTn的影响

Shave等（2007）对不同性别、年龄、运动水平和训练历史的运动员进行了研究，发现马拉松等耐力运动后，运动员血清cTn变化存在群体异质性。有研究对比了性别对血清cTn的影响，发现在同种耐力运动后（半程马拉松或游泳运动），男性运动员的血清cTn水平明显高于女性，这可能与女性运动员分泌的雌激素水平较高，对心肌的保护作用更强有关（Kong et al.，2016；Legaz-Arrese et al.，2017）。但Skadberg等（2018）的研究结果却显示，自行车耐力运动后，女性运动员的血清cTn水平明显高于男性，研究认为，这可能是各研究设计的采血点不同，导致了不同的研究结果。因此，性别差异对运动后血清cTn变化的影响，应该通过更多的研究加以明确。除此之外，有研究表明，在马拉松或半程马拉松运动后，年龄越小的运动员血清cTn升高越明显（黄传业，2013；Fortescue et al.，2007；Nie et al.，2011）。研究者推测，青少年运动员的心肌组织发育不成熟，承受运动负荷的能力和抵抗损伤的能力低于成年人，运动后引起心肌损伤的程度更大，血清cTn的升高幅度也更大。另外，有研究指出，运动员的训练水平越高，心肌适应和抵抗外界刺激的能力越强，在同等运动负荷情况下，所承受的相对运动强度越低，血清cTn的升高幅度也越低（Bird et al.，2014；Fortescue et al.，2007）。同样有研究发现，训练史较丰富或有更高训练量的运动员，运动后血清cTn升高幅度较低，这也可能与运动训练提高了运动员的心肌适应能力有关（Mehta et al.，2012；Neilan et al.，2006a）。

2.2 运动后的血清cTn和心肌损伤性质的争议

病理因素（感染、脓毒血症、肾疾病、心脏手术）和机械应力过高（剧烈运动）均可导致不同程度和性质的心肌损伤，引起血清cTn水平异常升高（Luciano et al.，2005）。心肌的可逆性损伤和不可逆性损伤之间没有明确的界限，但一般认为，心肌细胞膜损伤较轻微，在去除病理因素或运动停止后，心肌细胞膜结构和功能可逐渐恢复，属于可逆性损伤。而心肌细胞受损严重时，细胞间质变性、细胞内的结构遭到破坏，损伤后的修复以瘢痕形式为主，属于不可逆性损伤。现代生化检测技术，检测血清cTn的敏感程度得到了很大的提升，但仍然不能区分血清cTn来源于胞浆cTn游离物还是结构蛋白cTn复合物（Skadberg et al.，2018）。因此，运动后血清cTn代表的是心肌可逆性损伤还是不可逆性损伤，一直存在争议。以下简要介绍既往研究中的观点及其解释。

2.2.1 心肌的可逆性损伤

有研究结果表明，马拉松等耐力运动后，大部分运动员血清cTn升高，但只出现了1次峰值，运动后24 h到7～14天内，血清cTn逐渐回落到基础水平。另外，在一些血清cTn升高的个体中，没有观察到晚期钆增强（又称延迟性钆增强，late gadolinium enhanced，LGE）现象，运动员也没有其他异常状态（Mousavi et al.，2009；Trivax et al.，2010）。因此，研究者普遍认为，在马拉松等耐力运动中，心肌氧化应激、内环境pH改变等会造成细胞膜损伤，导致细胞膜通透性增大，胞浆内的游离cTn会透过细胞膜进入血液，继而引起血清 cTn升高（Fu et al.，2009；Kim et al.，2014；Nie et al.，2011；Park et al.，2014；Shave et al.，2007）。而血清cTn升高的持续时间较长，可能与肾清除能力暂时性下降有关（Hubble et al.，2009）。因此，研究者认为，马拉松等耐力运动后血清cTn异常升高，只是代表细胞膜损伤，与心肌结构蛋白损伤无关，是心肌的一种可逆性损伤或生理性反应（Giannoni et al.，2009；Gresslien et al.，2016）。

2.2.2 心肌的不可逆性损伤

心肌出现不可逆性损伤后，血清cTn会出现2次升高，晚期升高的血清cTn持续时间较长（约10～14天）（黄传业 等，2012；聂金雷，2005；田跃 等，2018）。关于马拉松等耐力运动的研究，多在运动结束后进行采血，未能关注马拉松运动过程中血清cTn的变化。而Middleton等（2008）的研究检测了运动员在马拉松运动过程中和运动后血清cTnT的变化，该研究让9名运动员进行室内跑台模拟马拉松运动，分别在运动过程中（每间隔30 min）和运动结束后即刻、1 h、3 h、6 h、12 h、24 h对运动员进行采血。该研究结果显示，马拉松运动开始后的60～120 min，运动员的血清cTnT明显升高，运动结束后1 h，血清cTnT恢复至基值，但在运动结束后3～6 h，有8名运动员血清cTnT水平再次升高，2次升高的峰值均超出了临床诊断心肌损伤的阈值（图2）。这项研究指出，马拉松运动导致的cTn的释放在时间上存在“双相效应”（Middleton et al.，2008；Shave et al.，2010），提示与心肌发生不可逆性损伤后的血清cTn升高模式相同。因此，马拉松等耐力运动引起的血清cTn升高，是否与心肌不可逆性损伤有关，还需进一步探讨。

图2 马拉松运动过程中和运动后9名运动员血清cTnT变化（Middleton et al.，2008）Figure 2.Changes in Serum cTnT of 9Athletes during and after Marathon

3 马拉松等耐力运动对RV的影响

运动对心脏结构和功能的影响，是运动科学研究领域关注的重要内容。RV的结构复杂，常规的影像学技术难以对RV的容积和面积变化进行准确评估（李相俊等，2015），导致运动对RV影响的研究一直落后于LV。近年来，有研究利用M型和二维超声心动图技术、心血管MR（CMR）技术，评估了运动员的右心室面积变化分数（RVFAC）、右心室射血分数（RVEF）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、RV收缩末期内径、RV与LV收缩末期内径的比值（RV/LV）以及RV应变等指标，探究了运动员在运动中（La Gerche et al.，2013）和运动后的RV形态和功能的变化，并取得了一定的研究进展。

3.1 一次性马拉松等耐力运动对RV的影响

有研究发现，一次性马拉松运动后，RV形态和功能的变化要显著于LV。Trivax等（2010）的研究结果显示，25名运动员在马拉松运动后，有2/3出现了右心房（right atrium，RA）和RV扩张的右心功能障碍或减退的迹象，LV射血功能没有明显变化。Elliott等（2015）的研究也表明，马拉松等耐力运动后，运动员出现明显的RV功能障碍，而LV功能没有明显变化。Mousavi等（2009）的研究也发现，14名运动员在马拉松运动后，LV结构和功能没有明显变化，出现了RVFAC、RVEF下降等RV收缩功能障碍，血清cTnT明显升高，但未发现任何心室的LGE现象。此外有研究表明，马拉松等耐力运动后，RV功能障碍程度与血清cTn升高幅度有一定相关性。La Gerche等（2012）分别对进行马拉松、铁人三项、超级铁人三项、自行车运动的40名运动员进行了研究，结果显示，运动员在运动后RVEF下降，RV舒张末期容积和收缩末期容积均增加，且RV/LV比值也明显增加，表明运动后出现RV收缩功能障碍，运动强度越高RV收缩功能障碍越明显，并随时间增加而加剧。该研究还指出，运动后RVEF的降低与血清cTnI、BNP的增高具有中度相关性，而LVEF与血清cTnI没有相关性。Neilan等（2006a）的研究也证实了这一点，该研究显示，参加马拉松的60名运动员，运动后出现RV收缩功能障碍，最大肺动脉压和平均肺动脉压均升高，平均肺动脉压与血清cTnT和BNP的增高呈正相关。以上研究结果均表明，一次性马拉松等耐力运动后，运动员出现明显的RV功能障碍，提示运动员可能存在RV心肌损伤。

3.2 运动导致RV功能障碍的原因

心血管系统是一个大的心脏和血管相互调节的系统，只有当心脏功能与血管阻力处于正常匹配关系时，心脏才能有效灌注（邓燕等，2019），即只有维持正常的心室-动脉耦联，心脏功能才能保持正常。因此，在马拉松等耐力运动过程中，运动员肺动脉压的改变，可能是引起RV功能障碍的主要原因。

机体在安静状态下，肺动脉压仅为主动脉压的1/5，RV承担的压力负荷明显低于LV。运动时，机体为了保证骨骼肌等组织的血液供应，会通过各种反馈调节引起心室射血增加和血管阻力下降。研究表明，在马拉松等耐力运动时，主动脉血管阻力可以降低75%，而肺动脉血管阻力仅降低30%～50%，运动员易出现肺动脉高压，RV壁应力增加幅度明显高于LV（RV升高约125%，LV升高约14%）（La Gerche et al.，2014）。图3a显示，马拉松等耐力运动过程中，运动员的肺动脉压随心输出量（CO）的升高呈线性增加，专业运动员比非专业运动员更明显（Heidbuchel et al.，2012）。肺动脉压的增高增加了RV的压力负荷，RVEF下降，继而引起RV的容量负荷增加，导致RV扩张以及RV和LV的相互作用出现异常变化。La Gerche等（2012）利用CMR评估了马拉松等耐力运动对运动员RV和LV的影响，研究发现，运动后运动员的心脏室间隔向LV偏移，RV/LV（收缩末期内径）增加，引起RV收缩末期容积增加，LV收缩末期容积减少，表明RV出现收缩期延迟和心室扩张，RV功能障碍明显高于LV。另外，心室为了应对升高的动脉压，会通过增加心肌收缩力进行代偿，但心室肌长时间处于高负荷状态，可能引起心肌损伤。由于RV的心肌质量和收缩力仅是LV的1/3～1/5，应对压力负荷的能力不如LV，因此损伤程度可能比LV更明显。

图3 右心室压力负荷和壁应力过高会导致右心室重塑（La Gerche et al.，2014）Figure 3. Disproportionately Greater Right Ventricle Pressures and Wall Stress Give Rise to Right Ventricle Remodeling

3.3 长期马拉松等耐力运动对RV的影响

Morganroth假说认为，耐力运动员的LV舒张末期容积增加（容量负荷增加）常会导致LV离心性肥大。与Morganroth假说相驳，新近研究指出，长期耐力运动引起的心脏肥大，可能受到容量负荷和压力负荷的共同作用，运动员会出现双侧心室扩张，RV慢性重塑的程度可能比LV 更 明 显（Baggish，2018；Haykowsky et al.，2018；La Gerche，2016）。

有研究指出，由于RV心肌壁本身较薄，在马拉松等耐力运动过程中，过高的压力负荷可能破坏正常的心肌细胞，出现细胞破裂等心肌损伤，单次的马拉松等耐力运动后，RV心肌损伤非常轻微，保证足够的休息时间可以逐渐恢复，但若不能保证足够的休息时间，反复多次进行大运动量运动，可能使RV心肌损伤累积，出现RV心肌纤维化等慢性重塑，进而影响心脏功能（图3b）（Eijsvogels et al.，2016；Heidbuchel et al.，2012；La Gerche，2016）。其他研究也证实了长期从事马拉松等耐力运动的运动员，RV结构明显改变，部分运动员存在心律失常和RV心肌纤维化（Hedley et al.，2017；Heidbüchel，2003；Shave et al.，2010）。Rothwell等（2018）对比了相同年龄的40名马拉松运动员（18±12年训练史）和24名普通人群（每周运动时间≤2 h）的RV结构，发现马拉松运动员的RV结构指标明显高于普通人群。D'Ascenzi等（2017）评估了1 009名奥林匹克运动员的RV结构和功能，发现在不同运动项目中（技巧性、力量、耐力和混合运动），耐力运动项目的运动员RV重塑最明显，并有16%的运动员达到了ARVC的临床诊断标准，有41%的运动员达到了ARVC的亚临床诊断标准。ARVC是一种家族性疾病，是由于心肌细胞膜桥粒蛋白突变、功能障碍导致的心肌分离和死亡，正常的心肌组织会被脂肪或纤维脂肪组织替代，从而影响了心脏功能，临床表现为RV扩张和心律失常，有增加心源性猝死的风险（陈正莲，2016；王莉，2016）。有学者指出，耐力运动员的ARVC可能是由于运动本身造成的（Hedley et al.，2017b；Saberniak et al.，2014），这是因为，运动作为一种机械刺激，同样会导致RV心肌细胞损伤、破裂，出现纤维样修复和心肌纤维化，产生心律失常基质（向晋涛等，2011），促进了ARVC表型的发展，被称为运动诱导性ARVC（exercise-induced ARVC）（Heidbuchel et al.，2012）。

动物研究也表明，长期中或大强度耐力运动可能导致RV功能障碍和RV心肌纤维化。有学者通过建造“马拉松大鼠”模型，探究了长期耐力运动对心脏的影响（Volders，2011）。Benito等（2011）对Wistar大鼠分别进行了4周、8周、16周的耐力运动干预，研究结果显示，16周耐力训练组的大鼠，出现明显的RV功能障碍，RV心肌COL-1含量增加，TGF-β1、MMP-2蛋白含量和mRNA表达均增加，表明RV出现了心肌纤维化。饶志坚等（2017）的研究也表明，长期耐力运动后，大鼠RV损伤比LV损伤更严重，大鼠RV心室壁出现同步性肥厚和扩张，RV胶原容积分数增加，提示RV可能出现了心肌纤维化，但LV没有发生明显变化。

4 运动诱导性ARVC对运动性SCD的影响

运动性心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指，个体在运动过程中或运动结束后1 h内出现的意外死亡（Ferreira et al.，2010）。心律失常基质或家族性ARVC是引起SCD的主要原因，也增加了运动过程中SCD的发生风险（向晋涛 等，2011；Wrzesiński et al.，2018）。那么，运动诱导性ARVC是否同样会增加运动性SCD的风险？

心肌细胞间连接的完整性对心脏结构、功能和电稳定性至关重要，桥粒蛋白突变和过高的机械刺激，都会对心肌细胞间的连接造成影响，导致家族性ARVC或运动诱导性ARVC（图4）。但两者又有一定的区别，家族性ARVC患者，桥粒蛋白突变、功能障碍，引起了严重的心肌损伤和心肌纤维化，RV功能障碍明显。而运动引起的ARVC，是由多次的轻微心肌损伤累积造成的，不能确定是否存在桥粒蛋白功能障碍（Sharma et al.，2012），RV心肌损伤和功能障碍的程度也比较轻微。另外，也有研究指出，在部分RV心肌慢性重塑的运动员中，并没有发现RV功能障碍（Rothwell et al.，2018）；运动导致的RV心肌纤维化，在停训一段时间后也会有一定程度的恢复（Benito et al.，2011）。说明，马拉松等耐力运动引起的RV心肌纤维化可能是一种生理适应，临床诊断RV病理性重塑或ARVC的标准可能不适用于运动员（Chivulescu et al.，2018；D’Ascenzi et al.，2016，2017）。因此，运动诱导性ARVC是否会增加运动性SCD的风险还不能明确。

虽然不能明确运动导致RV慢性重塑的生理和病理意义，也不能明确运动诱导性ARVC是否会增加运动性SCD的风险，但已有研究指出，运动量与健康效应之间呈U型曲线关系，适宜的运动量可以促进健康，而过度的运动量可能会引起相反的效果（Pedisic et al.，2019；Schnohr et al.，2015；Wen et al.，2011）。另有研究指出，长期高强度或较大运动量的耐力运动可能会增加心血管疾病的发生风险（Calvo et al.，2016；La Gerche，2016）。因此，长期马拉松等耐力运动与心血管系统健康的关系，仍然需要大量研究加以明确（Sanchis-Gomar et al.，2016）。

5 马拉松等耐力运动引起的血清cTn变化与RV心肌损伤

血清cTn水平在临床诊断心肌损伤和急性心肌梗死中，具有非常明确的地位。但在运动科学研究领域，学者认为，马拉松等耐力运动后血清cTn升高，是心肌细胞膜损伤、胞浆内游离形式的cTn进入血液引起的，代表心肌的可逆性损伤，这种观点主要基于以下3个原因：1）血清cTn升高的运动员没有出现LGE现象；2）运动导致的血清cTn升高模式与心肌不可逆性损伤后的升高模式不同；3）血清cTn升高的运动员没有就医需求。但随着越来越多的研究证据表明，一次性和长期马拉松等耐力运动均会引起RV功能和结构变化。这就让我们考虑，运动后血清cTn的异常升高是否与RV心肌损伤有关？因此，本研究先对心肌可逆性损伤的观点进行分析，然后对血清cTn与RV心肌损伤之间的关系做一简要综述。

图4 家族性ARVC与运动诱导性ARVC的异同（Heidbuchel et al.，2012）Figure 4. The Similarities and Differences between FamilialARVC and Exercise-inducedARVC

5.1 CMR-LGE检测方法的局限性

LGE是一种通过钆螯合物在细胞内外的分布情况来判断心肌损伤的方法。正常情况下，钆螯合物不能通过细胞膜，在细胞间质内的分布也较少。当心肌损伤时，钆分子会透过损伤的细胞膜和增大的细胞间隙弥散入细胞内或细胞间，导致局部钆分子浓度增高，利用CMR成像可观察到心肌受损区域及损伤程度。

但LGE检测手段存在一定局限性，一方面，LGE不能检测到较轻微的心肌损伤；另一方面，由于RV室壁较薄，机体存在ARVC时（临床标准），心肌组织易与脂肪组织混淆，LGE也不能明确检测到心肌损伤。另外，RV和LV容积的等比例变化是LGE评估的基础，在马拉松等耐力运动中，运动员的RV和LV容积增加幅度不成比例，也限制了LGE的准确性（Hanssen et al.，2011；Waterhouse et al.，2012）。因此，有研究认为，LGE不是评估运动员RV心肌损伤的可靠手段，需要谨慎考虑其检查结果（La Gerche et al.，2012；Marcus et al.，2011；Trivax et al.，2010）。

5.2 马拉松等耐力运动引起的血清cTn升高的模式

心肌发生不可逆性损伤时，心肌胞浆内的cTn先透过细胞膜入血，然后心肌结构蛋白cTnT-I-C复合物脱落，释放入血，血清cTn呈现2次高峰，晚期升高的血清cTn持续时间较长。如前文所述，Middleton（2008）等的研究结果表明，马拉松运动导致运动员血清cTnT出现2次升高（运动中和运动后），运动结束后24 h，仍有5名运动员的血清cTnT没有完全恢复，提示，马拉松运动引起了运动员血清cTn双相升高。另外，Fu等（2009）研究结果也表明，90 min的运动就可以引起运动员血清cTn升高。由于大部分运动员完成半程马拉松和马拉松运动的时间通常超过2 h，若仅在运动后取血，可能忽略了运动中血清cTn就已经升高的现象，这对证实马拉松等耐力运动引起的血清cTn的升高模式产生了混淆。因此，既往研究指出的“马拉松运动仅导致了血清cTn出现1次升高”的观点，也需要谨慎考虑。

通过分析LGE检测手段的局限性、运动引起血清cTn的升高模式和既往研究设计的特点，本研究认为，马拉松等耐力运动后的血清cTn升高，不一定代表心肌的可逆性损伤。有研究也认为，运动后血清cTn的变化不只是一种生理反应（Harper，2010）。

5.3 运动后的血清cTn可能与RV心肌结构蛋白损伤有关

由于一次性马拉松等耐力运动后，RV心肌损伤的程度非常轻微（Heidbuchel et al.，2012），不能区分是细胞膜损伤还是收缩结构的损伤。但心脏功能的改变以结构改变为基础（黄丽英，2003），运动后的RV收缩功能障碍就可能涉及RV心肌收缩结构的损伤。此外，长期马拉松等耐力运动引起RV心肌纤维化的证据，也提示，一次性马拉松等耐力运动后，运动员RV心肌结构蛋白可能出现了轻微损伤。同时，有研究表明，一次性马拉松等耐力运动后，运动员RV功能障碍的程度和血清cTn升高的幅度呈正相关，两者同时受到运动强度的影响，提示，运动后的RV心肌损伤与血清cTn有很大关系（La Gerche et al.，2012；Mousavi et al.，2009；Neilan et al.，2006a）。

综上，结合心肌可逆性损伤观点的不确定性，本研究提出第1个观点，一次性马拉松等耐力运动后的血清cTn升高，可能是RV心肌结构蛋白损伤造成的第2次升高。那么，根据既往研究结果，本研究推测，细胞膜损伤引起的血清cTn的第1次升高可能出现在运动中，但由于血清cTn的释放与清除是一个动态变化过程，会受到机体神经-体液调节系统变化的影响，因此，不排除血清cTn的2次升高出现重合现象，也就是说可能存在胞浆cTn还没有被完全清除，cTn复合物就已经释放升高的现象。

5.4 运动后血清cTn对RV心肌损伤的评估价值

虽然本研究认为，马拉松等耐力运动后的血清cTn升高，可能是RV心肌结构蛋白损伤引起的第2次升高，但本研究并未强调这种双相升高代表心肌的不可逆性损伤。因为，大部分血清cTn升高的运动员并不需要医疗救治，运动后24 h～14天内，升高的血清cTn会恢复至基础水平，RV功能障碍也会逐渐恢复正常，说明RV心肌结构蛋白损伤的程度非常轻微。因此，马拉松等耐力运动导致的RV心肌损伤，可能存在一个可逆性损伤和不可逆性损伤之间的灰色区域，利用临床诊断标准评价运动导致的RV心肌损伤性质可能过于绝对（Hedley et al.，2017）。本研究认为，病理性因素和运动导致的RV心肌损伤的cTn诊断阈值或判断标准应该有所区别。那么，如何通过血清cTn变化，评价运动引起的RV心肌损伤性质，是一个值得探究的问题。

通过观察了各研究结果，本研究发现，运动后升高的血清cTn从峰值水平恢复至基础水平的时间差异较大（24 h～14天）。本研究考虑，除了各研究选取的采血时间点不同以外，这更可能与运动员相对运动强度不同，造成的RV心肌损伤的程度不同有关。也就是说，运动员的相对运动强度越大，RV心肌损伤越严重，当运动强度明显超过身体的承受能力时，RV心肌损伤不仅导致血清cTn的水平升高，而且血清cTn持续升高的时间也更长。因此，本研究在第1个观点的基础上，提出判断运动后RV心肌损伤性质的可能方法，即通过结合运动后血清cTn升高水平和血清cTn持续升高的时间2种因素，来判断RV心肌损伤的性质。根据RV心肌细胞内cTn结构蛋白是否完整为依据，就可能导致3种性质的RV心肌损伤，引起的血清cTn变化也会呈现3种状态：1）运动员的相对运动强度较小，RV心肌结构蛋白未出现损伤，运动后血清cTn升高不明显，属于可逆性损伤；2）运动员相对运动强度较大，RV心肌结构蛋白出现轻微损伤，导致运动后血清cTn升高幅度较大，但在血清中的持续时间较短，属于可逆性损伤和不可逆损伤的临界阶段，保证足够的休息时间后，RV心肌会逐渐恢复；3）当运动员的相对运动强度过大时，RV心肌结构蛋白损伤相对严重，运动后血清cTn升高幅度大、持续时间长，属于不可逆性损伤。需要指出的是，3种性质的心肌损伤之间，没有明确的界限，长期的可逆性损伤也会累积造成不可逆性损伤。最后，由于马拉松等耐力运动后连续采血取样或跟踪调查的研究较少，各研究设计又存在一定差异，因此，本研究仅能通过结合RV心肌损伤的证据，提出可能的判断方法，但不能提出划分3种心肌损伤性质的血清cTn持续时间标准。

6 总结

本研究通过总结马拉松等耐力运动引起的cTn释放规律、血清cTn升高模式和RV结构、功能的变化，分析了运动后血清cTn与RV心肌损伤的关系，提出了利用血清cTn评估RV心肌损伤性质的可能方法。本研究认为：1）一次性马拉松等耐力运动后的血清cTn异常升高，可能是由于RV心肌结构蛋白损伤所致；2）一次性马拉松等耐力运动，可能导致不同性质的RV心肌损伤，通过结合运动后血清cTn的升高水平和持续升高的时间，可以对RV心肌损伤的性质进行评价。

7 展望

马拉松等耐力运动后血清cTn升高的生理、病理意义，一直没有得到明确的解释。本研究也仅是通过分析既往研究的观点和RV心肌损伤的证据，推论了运动后血清cTn升高的可能机制，缺乏一定的实证性，后期应开展相应的研究加以证实。本研究提出的判断运动后RV心肌损伤性质的方法，仅是一种可能依据，其真正的实践意义需要更多的研究检验。虽然已有研究支持马拉松等耐力运动导致的RV心肌损伤程度与运动强度相关，但运动强度、RV心肌损伤程度、临床危害程度三者之间的剂量效应关系还没有明确。另外，运动引起的RV慢性重塑和ARVC的生理、病理意义，以及长期马拉松等耐力运动与健康的关系，也需要更多的研究进一步确定。最后，为了保证运动后RV心肌损伤得以有效的恢复，是否可以通过血清cTn恢复的时间安排运动训练的间歇时间，也是一个有价值的议题。