酮康唑药剂学研究进展

◎马春娟 ﹡ 邢文善 路芳

酮康唑（Ketoconazole，KCZ），化学名称为（±）顺-1-乙酰基-4[4-[[2-（2，4- 二氯苯基）-2-（1-咪唑-1-甲基）-1，3-二氧戊-4-环基]甲氧基]苯基]哌嗪，图1 为其结构式。

图1 酮康唑的化学结构式

酮康唑为类白色的结晶性粉末，无臭。易溶于三氯甲烷，溶解于甲醇，微溶于乙醇中，几乎不溶于水。酮康唑是70 年代末由比利时Janssen 制药公司人工合成的第三代咪唑类广谱抗真菌药，适用于白色念球菌、新型隐球菌、孢子丝菌等引起的深部真菌疾病。酮康唑的作用机制是抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，从而影响细胞膜通透性，抑制生长。在临床应用上，主要治疗各种不同类型的皮肤真菌病、阴道念球菌病，还可用于治疗和预防全身真菌感染和胃肠道真菌感染。

一、酮康唑制剂现状

《中国药典》2015 年版收录酮康唑制剂有三种，包括酮康唑乳膏、酮康唑洗剂和复方酮康唑乳膏。酮康唑属于生物药剂学分类系统的Ⅱ类药物，具有低溶解性、高通透性，通常被制备成口服胶囊剂、片剂外用膏剂等剂型。在应用过程中发现制剂经口服后常常出现恶心、呕吐、腹痛等症状，还会引起肝、肾损伤损害，激素抑制作用等不良反应。酮康唑外用膏剂常因氧化而显红色，从而存在一定的稳定性问题，常添加有色染料来掩盖。

2015 年6 月25 日国家食品药品监督管理总局发布通知：酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应，即日起停止生产销售使用，撤销药品批准文号；已上市的酮康唑口服制剂由生产企业于7 月30 日前召回。在这样的背景下，进一步对酮康唑进行药剂学研究、开发减毒增效且稳定的酮康唑新制剂十分有意义。

二、酮康唑制剂研究进展

1. 固体脂质纳米粒。固体脂质纳米粒（SLN）是一种新型纳米粒子给药系统，通常粒径范围在10～1000nm 之间，利用固态天然、合成类脂作为载体将药物包裹或分散于类脂核中，常温时是固态，SLN 可有效的提高药物稳定性，解决药物不易溶于水的问题。因SLN 既具有脂质体及乳剂的优点，又能缓慢释放、降低毒性，且比较适合大批量生产而备受关注。姜越等采用微乳法制备酮康唑SLN，确定最佳处方为单硬脂酸甘油酯用量0.5g，吐温-80：甘油用量比为2g：1.3g，酮康唑用量0.04g。按照此制备工艺制得的酮康唑SLN 稳定，方法可行。李雪等采用界面缩聚法制备了酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，其最佳处方为酮康唑与P-188 量的比值为1：4，酮康唑 与Dextran70 为1：4，药 物 量（mg）α-BCA（μL）量比值为1：5，pH 值为1.0，包封率平均值为78.85%，平均粒径为68.7nm，Zeta 电位为32.76mV。一系列实验结果表明，利用界面缩聚法制得的酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，制备工艺简单可行，对药物具有经皮渗透作用，对皮肤无刺激性，对白色念球菌感染的皮肤有较好的治疗效果。

2.聚合物胶束。聚合物胶束（PMs）是由两亲性嵌段聚合物在一定条件下自组装形成的一种热力学稳定的胶体体系，呈核-壳结构。其中亲水片段构成胶束的外壳，用于功能化修饰，疏水片段构成胶束的内核，用于包载难溶性药物。朱贺等采用薄膜- 水化法制备酮康唑聚合物胶束（KCZ-PMs），分别考察工艺参数后得到最佳工艺，当酮康唑用量为10mg 时，需要甲醇5ml、F127：F68 的配比为3：2、旋蒸转速设置为40r/min、旋蒸温度设置为40℃、旋蒸60min 得到稳定的酮康唑聚合物胶束。按照上述处方工艺制备3 组KCZ-PMs，测定包封率结果显示平均包封率分别为86.36%，85.24%，84.35%，RSD 为1.27%。表明按照此处方工艺采用薄膜-水化法制备KCZ-PMs 稳定，可行。

3.β-环糊精及其衍生物包合物。利用环糊精（β-CD）可以对各种化合物分子进行包合，以此改变被包合物质的理化性质，增加被包合物对光、热、氧的稳定性。朱美红等采用L（9）34 正交实验法优选出β-环糊精包合酮康唑的最佳工艺为：包合温度50℃，超声时间40min，β 环糊精与酮康唑的比例为5：1。采用超声法制备酮康唑β-环糊精包合物具有时间短、设备少、工艺简单等优点，该工艺方法简便，适宜于医院开展。

4.醇质体凝胶剂。醇质体是一种新型的优良局部给药载体，因其泡囊结构具有较强的柔性，能通过变形穿过皮肤组织的间隙，提高药物的皮肤渗透性能。醇质体比脂质体的皮肤局部组织靶向性更为优良，可以将更多的药物携带进入皮肤并浓集于在皮肤局部病变部位，从而有效避免了不必要的药物吸收所引发的毒副作用。吴樱，王敏芳等采用乙醇注入法制备醇质体，用研和法制备凝胶剂。制备得到的酮康唑醇质体凝胶剂外观均匀细腻、稠度适中、涂展性好，呈略显淡黄色半固体状。该方法制备得到的酮康唑醇质体能更高效地携带药物进入皮肤，形成含量更高的药物贮库，持久发挥局部药效。

三、酮康唑纳米晶体的研究

纳米晶体技术能够有效的提高难溶性药物溶解度，根据Noyes-Whitney 方程和Freundlich-Ostwald 方程可知，通过降低药物粒径至纳米级别，可以明显提高药物的溶出速率和饱和溶解度，进而提高药物的生物利用度，降低其毒副作用，减少用药剂量。戎欣玉等选取结晶型的酮康唑原料药物，采用高压均质法制备纳米混悬液，再经喷雾干燥得粒径较小且粒度分布较窄的酮康唑药物粉末。通过考察稳定剂种类及浓度、酮康唑浓度、高压均质机运行压力以及均质化循环次数对粒径和多分散指数的影响，得出最佳优化制备工艺，优化条件下制得的酮康唑纳米晶平均粒径为120nm，而且研磨前后药物的晶态及化学结构没有明显变化；与原料药相比，纳米晶的溶解度、溶出速率、溶出总量均有了显著地提高，能够起到改善吸收，减少用药量，降低肝毒性的作用；也可作为中间体，用于外用制剂等其他制剂的开发。

结语：随着药剂学新技术、新型辅料的开发与研究，为酮康唑的缓控释制剂工艺、经皮给药工艺和制剂质量控制奠定了相关的技术基础。现代药剂学技术方法用于发掘已有药物资源的新潜力、增效减毒以及提高生物利用度等方面效果显著。但是研究主要停留在实验室阶段，对实验研究文献进行归纳整理，以供把实验室技术尽早转化为工业化生产技术，具有重要的临床意义和经济意义。