骨不连原因及治疗研究进展

杨成亮　刘佳　蓝常贡　刘宪昌　宣懂　唐毓金

【关键词】 骨不连;致病因素;临床治疗

中图分类号：R683 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.015

随着现代工农业和交通运输的发展，意外灾害事故增多，四肢骨折，包括粉碎及多段骨折，特别是开放骨折的发生率增高，治疗比较困难[1]。自1960年提出解剖复位、坚强内固定及早期无痛性和关节主动活动的治疗原则以来，骨折的治疗技术不断提高，90%～95%的骨折都能够愈合，但骨不连时有发生，已成为骨科医生面临的一个重大难题，给社会和家庭带来了沉重的经济负担[2]。我们复习国内外最新文献，总结关于骨不连方面的病因研究及治疗方法，来进一步阐述骨不连的研究进展。

1 骨不连的原因

骨折愈合是一个复杂的过程，骨折局部微环境受到多重因素影响，如果其中某些关键因素受到破坏或抑制而受损，骨折愈合過程则会中断或停止从而导致骨不连的发生[3]。FDA将骨不连定义为“损伤和骨折后至少9个月，并且没有进一步愈合倾向已有3个月”[4]。但这个标准并不适用于每一处骨折。我们认为骨不连主要根据临床及影像学所见做出诊断。肢体活动伴有断端假关节活动，影像学提示断端无骨痂形成、光滑萎缩、髓腔硬化封闭，且3个月无愈合趋势可诊断为骨不连[5]。多种因素影响骨折愈合，导致骨不连的因素总体而言包括全身性和局部因素。

1.1 全身性因素

全身性因素包括患者的营养代谢状况和活动情况。恶性肿瘤晚期、营养不良、合并代谢性疾病、肾性骨病、重度骨质疏松或放化疗患者，机体条件差，不利于骨折愈合[5～7]。长期抽烟患者或应用激素可降低成骨细胞活性，导致骨折延缓愈合或不愈合发生[8]。长期卧床或脑卒中后遗症患者，因缺少康复锻炼，易导致失用性骨质疏松从而减缓骨折的愈合。

1.2 局部因素

长管骨骨不连往往与以下几种局部因素有关。（1）骨折类型及程度：股骨颈头下型骨折、手舟骨骨折、距骨骨折、胫骨中下段多段骨折等因生理性血运供应特点更易导致骨不连发生[9～10]，另外开放性骨折、高能量损伤、合并软组织缺损或血管神经损伤等类型的骨折局部骨膜剥离及血运的破坏，影响骨痂形成导致骨不连发生。（2）感染：感染多发生于复杂开放性粉碎性骨折、高能量损伤及合并软组织缺损的病例[11]，尤其是GustiloⅢ型，常合并厌氧菌感染，相较于未感染病例，更易导致骨不连及骨髓炎的形成，感染对骨折端血供的影响较强且对成骨细胞破坏力及活性影响较大。（3）医源性因素：切开复位内固定或微创内固定手术治疗已逐渐成为骨折治疗的趋势，但不恰当的手术入路、术中操作粗暴过多破坏局部血运、内固定使用不符合生物力学要求、过早负重或不合理的康复锻炼均可导致骨不连的发生[4]。其中术者相应内固定原理匮乏、手术技巧的欠缺及微创意识不强是主要原因。

2 骨不连的治疗方法

2.1 保守治疗

（1）低强度脉冲式超声波疗法（LIUS）：LIUS作为无创辅助治疗手段在治疗骨不连方面的效果是显著的，超声波可改变细胞膜对离子通透性，激活第二信使，促进骨痂生成[12]。另外脉冲式超声波还可刺激骨折断端分泌更多的血管生长因子促使更多新生血管形成，进一步改善断端营养物质供给和清除代谢产物，从而使细胞的增殖和分化得到加强和提高，增强局部成骨作用刺激骨痂生成。作为一种可行的治疗手段，它可以免去患者再次手术的痛苦，但是以LIUS方法治疗的患者骨不连愈合时间一般偏长。（2）电刺激疗法：电刺激及电磁波疗法治疗骨不连方便经济，可分为侵入式和非侵入式两种刺激仪。国内临床上已有成熟的脉冲式电磁治疗仪，非侵入性电刺激仪较为常用。通过电刺激使断端开放生理性关闭的微血管，使骨折断端局部血供得到有效改善，增加局部新陈代谢和骨细胞增殖分化，刺激钙盐沉积，降低破骨细胞活性，加快骨基质蛋白生成[13]。电刺激几乎适用于临床上遇到的各种类型骨不连，最终疗效因不同骨折部位也不尽相同。（3）高压氧疗法：研究发现，骨折后断端氧分压较受伤前明显降低，当骨折愈合骨髓腔完全重建后氧分压又进一步恢复正常。高压氧治疗能够增加骨不连部位组织氧分压、氧含量，局部细胞缺氧状态得到改善、消除微循环障碍、促使组织间水肿消退，进而使受损组织功能逐渐恢复和提升。单纯应用高压氧治疗骨折延迟愈合及骨不连的病例时，效果未见明显改善，合理配合其他刺激方法可以提高高压氧对于促进局部血管生长、限制感染、促进愈合等方面的优势，故合理应用高压氧作为辅助手段治疗骨不连是可行的[14]。（4）体外冲击波治疗：体外冲击波治疗属非侵袭性且并发症少的治疗手段，在分子生物水平作用机制研究较深入，体外冲击波直接作用于骨组织，导致断端骨裂和微骨折，局部形成血肿，局部炎症反应增加，炎性介质和骨生长因子释放增加，促进骨诱导蛋白的表达，加强诱导成骨的作用进而刺激骨折部位，加速骨痂生成。骨不连愈合受体外冲击波能量级别的影响较大，过大或过小都会影响骨的愈合[15]。（5）经皮自体红骨髓移植：自体红骨髓具有取材方便、来源广泛、供区并发症少、操作简便、不受软组织条件限制等优点。红骨髓内含有大量的骨髓间充质干细胞（bone marrow stoma cells，BMSCs）[16～17]，具有成骨细胞分化潜能，可分泌多种细胞因子，促进血管生成、加快骨折愈合，具有治疗骨不连的能力，因此红骨髓不但自己有成骨作用，还可诱导刺激骨折处其他组织细胞转变为骨细胞，大大提高了局部成骨能力。由于自体骨髓来源丰富，操作方法简便，创伤小，并发症少，花费较低，并且不存在伦理学以及免疫反应方面的问题，具有广阔的应用前景。（6）富血小板血浆（PRP）：PRP是通过离心自体血而得到的含有高浓度血小板的血浆，含有大量白细胞和纤维蛋白，激活的血小板还能分泌血小板源性生长因子、转化生长因子β、血管内皮生长因子和上皮生长因子等多种生长因子，这些生物学因素通过改善局部微环境，吞噬细菌，清除坏死组织，构建组织修复所需的三维结构[18～19]，加速组织修复，减少术后感染机会。PRP疗法操作简单、损伤小，近年来受到了越来越多的关注。

2.2 手术治疗

尽管物理治疗和生物学治疗近年来取得了可喜的疗效，但针对一些患肢存在畸形、分离、短缩等情况必须借助外科手术才可解决。手术方法包括钢板内固定、髓内钉、外固定支架、双钢板治疗、髓内钉辅助小钢板治疗等术式。（1）骨移植：骨移植物通过成骨作用、骨传导和骨诱导作用支持新骨的形成。植骨可分为自体骨移植、同种异体骨移植、人工骨移植等。自体骨又分为带血运骨移植和不带血运两种。植骨通过其生物学功能促进骨不连的愈合，首先骨传导作用，即构建新骨沉积和断端长入的桥梁;其次通过骨诱导作用促进成骨，达到骨生成的作用[6，8～9]。自体松质骨成骨能力强，它具有骨传导（基质和蛋白质）的特性，同时又含有骨原细胞，是一种理想的非结构性植骨材料。但常常受限于供区，无法提供足够的骨量。将同种异体骨同自体骨1∶1混合应用于非结构性植骨也是一种选择。带血管骨移植提供植骨材料，还保证了移植物血运，属于活骨移植，可以提供更多的成骨性生長因子，带血管的腓骨段移植最为常用，适用于较大骨缺损病例，腓骨呈三角形，主要由皮质骨构成，可以提供良好的力学强度[20～22]。同种异体骨、异种骨及人工替代骨材料的出现解决了自体骨来源不足的主要问题，但这些材料生物活性差，多数情况下仅起传导作用，BMP 被认为是目前最好的骨移植替代材料，它具有较好的诱导成骨细胞分化、促进骨愈合的功能，临床上比较广泛应用的以BMP-2 和BMP-7为主[4]。（2）内固定技术：植骨同时结合合理内固定不但能减少对骨折端血运的破坏，而且通过生物学及机械环境方面的结合更利于骨折愈合。解剖锁定钢板在骨不连的治疗中有独特优势，在生物力学上，相对于普通加压钢板，锁定钢板系统设计成能将负荷下内固定的剪切力转换为螺钉与骨之间的压力，这种力学转换有利于骨折的固定，皮质骨对抗压缩负荷强于剪切负荷;而且，锁定螺钉的角度稳定性能将所承受应力更有效地分散于各个组件，避免了单个骨-螺钉界面的应力集中，这些方面使得锁定钢板系统的总体固定力度等于所有单个骨螺钉接触面固定力度的总和。锁定钢板系统充当了一种内置的外固定架角色，可以采用MIPPO技术置入，减少了对骨折端血运的破坏，也可作为髓内钉固定术后骨不连的选择[10，23]。髓内钉治疗骨折具有明显生物力学优势，其中心性固定的特点可以允许更早的负重活动[24]。髓内钉内固定造成的骨不连可以通过更换大直径的髓内钉、单纯断端新鲜化植骨、髓内钉动力化、改为钢板固定以及断端附加小钢板等方法治疗。肥大型骨不连主要原因在于生物力学不稳定，扩髓更换大一号髓内钉被认为是首选方法，扩髓产生的骨泥含有丰富的成骨活性因子，大直径的髓内钉提供了更加稳定的力学环境，具有切口小、无需额外植骨、术后可早期负重及功能锻炼等优点。髓内钉动力化仅适应于力学稳定的髓内钉术后造成的骨不连，如横型骨折、短斜型骨折等。不少学者认为髓内钉附加钢板技术增加了断端旋转和成角稳定性，为骨痂生成提供了更加稳定的力学稳定性[25];同时对断端还可以进行充分的清理和植骨，改善骨折愈合生物学环境。（3）外固定技术：对于感染性骨不连，应用髓内钉及钢板螺钉系统治疗后期感染率较高，外固定则是较佳的一种选择，Ilizarov外固定架是治疗感染性骨不连的一种非常有效的方法，特别是在伴有骨缺损、短缩或畸形时。近年来根据Ilizarov原理设计的外固定架也用于治疗骨不连，特别是伴有感染时，单一平面连接的混合环状外固定架解决了Ilizarov外固定架复杂的操作问题。外固定架可作为临时或终极的固定方法，其优点是创伤相对较小，不干扰或较少干扰断端周围的软组织，可以更好地保护患处血运，而且多平面组合固定能纠正畸形并提供稳定的生物力学环境。缺点在于：为了达到坚强固定要求，外固定支架往往过于笨重，不便于患者的行动和生活。另外，过长的治疗时间常导致针道感染和神经损伤[26～27]。

3 小结及展望

目前骨不连治疗以内固定自体骨植骨治疗为主。随着对骨折基础和临床研究的深入及生物工程技术的发展，骨不连在治疗方法上取得了很大的进步。骨折愈合的因素由三点理论（成骨性细胞、成骨性生长因子及生物学支架）转变为菱形概念的提出，又补充了最佳的机械学环境这一重要因素。可见骨质再生的本质是生物学和生物力学作用的联合，在促进骨折愈合和治疗骨不连中，生物力学疗法及生物学疗法应该配合使用，特别是生物学资源的使用应予以足够重视。多因素刺激新骨生成和新血管生成能重建骨骼和软组织缺损，有效的治疗措施包括生物材料支架、生长因子、优化力学环境和适当的外科干预。可靠的骨折愈合是功能康复的一个重要因素，而力学、生物力学和生物学诸因素良好的结合对骨折愈合有着非常重要的影响。骨不连治疗的首要目标是愈合，并非唯一目标，骨折的愈合伴发相邻关节僵硬、肌肉萎缩等使肢体缺乏功能，无法使患者达到最终的满意结果，长期骨折不愈合造成的心理创伤也应受到关注。因此在临床治疗骨不连过程中，人文心理关怀和康复医学的适时介入，才能取得更好的疗效。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-02-16 修回日期：2020-03-11）

（编辑：梁明佩）

基金项目：广西高等学校高水平创新团队“骨与关节退行性疾病基础和临床综合研究团队”资助项目（桂教师范〔2019〕52号）;湛江市非资助科技攻关计划项目（2018B101）

作者简介：杨成亮，男，主治医师，医学硕士，研究方向：四肢多发骨折、髋关节置换。E-mail：stbyyl@126.com

通信作者：唐毓金。E-mail：tagnyujin196709@163.com

[本文引用格式]杨成亮，刘佳，蓝常贡，等.骨不连原因及治疗研究进展[J].右江医学，2020，48（5）：389-392.