葛根芩连饮联合术前同步放化疗治疗局部晚期直肠癌临床观察*

马冠君陈 卓 陈 峥 钱 祥 张爱琴罗加林#

1 浙江中医药大学第二临床医学院 浙江 杭州 310053

2 中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江 杭州 310022

直肠恶性肿瘤(CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，中低位直肠癌占60%～75%，晚期患者5年生存率仅为13.5%[1]。中医以其独有的辨证论治、整体观念以及良好的临床疗效，在直肠癌的综合治疗中起着重要的辅助治疗作用。直肠癌的中医病机多以湿浊、热毒、瘀阻为主，其中湿热下注是本病的主要证型，对应治法为清热化湿[2]。本研究以葛根芩连饮作为常用主方，并根据其兼症进行随症治之，联合局部晚期直肠癌患者术前同步放化疗进行治疗，观察其临床疗效。探索这一问题将有助于更好地理解中医药治疗晚期CRC的理论内涵与疗效机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料：在2018年1月至2019年6月，从浙江省肿瘤医院收集经肠镜活检明确病理的局部晚期直肠癌患者（T3/T4/N+）60例，随机分为对照组和治疗组两组，每组30例。其中对照组男17例，女13例；年龄38～63岁，平均53.1±3.9岁。治疗组男14例，女16例；年龄35～64岁，平均54.1±4.1岁。两组患者资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准：①经肠镜活检明确病理的局部晚期直肠癌患者（T3/T4/N+）并病灶位于直肠下段需行保肛；②自愿接受术前同步放化疗方案；③经3名及以上副主任中医师辨证为湿热下注证，证候特点：腹部阵痛，里急后重，便血，肛门灼热，舌质红、苔黄或黄腻，脉滑数；④18岁≤年龄≤65岁；⑤体力状况评分（KPS）≥60分；⑥临床资料完整；⑦依从性好。

1.3 剔除标准：①确诊为转移性直肠癌的患者；②确诊后接受过化疗的患者；③合并其他恶性肿瘤或非恶性肿瘤的严重疾病或重要脏器功能异常；④痴呆、智力异常或任何妨碍对知情同意书理解的精神疾病；⑤治疗过程中发生与本研究无关的其他严重全身性疾病。

1.4 治疗方法：对照组采用常规术前同步放化疗治疗，治疗组采用常规术前同步放化疗联合葛根芩连饮治疗。

术前同步放化疗：放射治疗采用三维适形放疗技术，盆腔照射45Gy/25次/5周，再局部缩小放射野直肠病灶处加量5.4Gy/3次/0.5周，至总量50.4Gy/28次/5.5周。在放射治疗期间行同步化疗，化疗用药为卡培他滨1.5g bid po，5天/周，于放疗之日口服，第1、2、4、5周。放射治疗结束后6～8周进行手术，手术方式为全直肠系膜切除术加腹会阴联合切除术或保肛手术。

葛根芩连饮组成：主方：白术、葛根各24g，薏苡仁、藤梨根、制黄精各30g，黄芩10g，黄连3g，茯苓、半枝莲、白花蛇舌草各15g，炙甘草6g。根据兼症调整用药：腹泻甚者加苦参等清热燥湿；骨髓抑制重者加墨旱莲、女贞子补益肝肾；癌痛重者加用人参、黄芪补虚止痛或加用干姜、吴茱萸温中止痛等。

1.5 放化疗后复查及随访：治疗前后行腹盆增强CT检查，在术前同步放化疗过程中，每5天复查血常规及肝肾功能，随访并记录不良反应、KPS评分；准确记录放化疗完成情况、手术方式。

1.6 疗效评价指标：①临床疗效评估：参照2009版RECIST 1.1标准，分为4种治疗结果：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)。②不良反应分级：参照2009年《常见不良事件常用术语评定标准4.0版》(CTCAE 4.0)对不良反应进行评价，观测指标包括血液学毒性：中性粒细胞、血红蛋白、血小板、粒缺发热，非血液学毒性：腹泻分级、放射性肠炎分级。③放化疗按期、足量完成情况：准确记录放化疗延期时间及药物减量的原因及应对措施。④放化疗期间KPS评分。⑤保肛率。

1.7 统计学处理：采用SPSS 12.0统计软件，资料以率表示，采用卡方检验或确切概率法，计量资料以mean±s表示，采用t检验，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较：见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 两组患者的血液学毒性比较：见表2。

表2 两组患者的血液学毒性比较［例（%）］

2.3 两组患者的非血液学不良反应发生例数比较：见表3。

表 3 两组患者的非血液学不良反应发生例数比较

2.4 两组患者的同步放化疗完成情况比较：见表4。说明葛根芩连饮的应用降低了放化疗毒副作用，增加了患者的耐受性、依从性及抗癌信心。

表4 两组患者的同步放化疗完成情况比较

2.5 两组患者KPS评分及保肛率比较：见表5。

表5 两组患者KPS评分及保肛率比较

3 讨论

近年的一些报道显示术前新辅助放疗联合化疗可改善降期效果，延长生存期[3]。但应用术前同步放化疗的患者毒副反应发生率高，甚至部分患者被迫延期或中断治疗，影响整体治疗效果。本研究采用的葛根芩连饮中，葛根为君药，升发脾胃清阳，清热生津，升阳止泻。黄芩、黄连清热燥湿以厚肠止利，白术、茯苓、薏苡仁健脾渗湿，培补“后天之本”，皆为臣药。半枝莲、白花蛇舌草、藤梨根三药清热利湿，解毒消肿，黄精补益脾肾，可减轻放化疗后的血液毒性，改善骨髓抑制，共为佐药。甘草甘缓和中，调和诸药，为使药。有学者[4]对雄性小鼠的研究证明了葛根芩连饮联合PD-1可显著丰富肠道菌群，甘油磷脂代谢和鞘磷脂代谢通路显著富集，且增加了外周血和肿瘤组织中CD8+T细胞的比例，提高其表达干扰素（IFN-γ）和白介素-2（IL-2）水平，有效恢复T细胞功能，增强抗肿瘤疗效。韩惠萍等[5]相关试验证明葛根芩连饮联合复方谷氨酰胺肠溶胶囊在晚期结直肠癌FOLFIRI方案化疗中，化疗相关的胃肠道不良反应发生率明显降低。周峰[6]采用葛根芩连饮配合消癌平注射液治疗直肠癌术后腹泻，临床治愈82.6%，好转15.2%。此外，耿翠翠等[7]用葛根芩连饮合八珍汤加减治疗宫颈癌放疗所致放射性肠炎，临床治愈率、有效率均明显升高，且癌性疲乏、免疫功能指标改善更为明显。但目前还未有清热化湿法联合术前同步放化疗治疗晚期直肠癌患者的研究。而本研究结果显示，葛根芩连饮联合术前同步放化疗应用于局部晚期直肠癌的治疗，在增强放化疗疗效、减轻毒副反应的效果显著，提高患者生存质量和保肛率，为局部晚期直肠癌的治疗提供了一种新的支持手段，值得临床推广应用。