重症新型冠状病毒肺炎患者抗病毒治疗的药物利用评价：利巴韦林*

郭洁茹，王璐，徐艳娇，李伟杰，张程亮，刘东，贡雪芃

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情发生以来，国家卫生健康委员会迅速发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行)，并不断对诊疗试行方案进行修订。在2020年2月5日发布的试行第五版中，首次将利巴韦林列为COVID-19的治疗药物；2020年2月8日发布的第五版(试行 修正版)中，对利巴韦林的用法用量进行修正；2020年2月18日发布的第六版(试行)中，对利巴韦林以及其他抗病毒药物的疗程进行限定[1-3]。上述关于利巴韦林用于COVID-19的治疗方案修订多基于严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的临床经验和相关基础研究，但是该药在COVID-19患者中用药现状及用药特征鲜有报道。

药物利用评价(drug utilization evaluation，DUE)旨在评价、分析并阐明在一个给定的卫生保健机构中按照规定的标准用药的模式，包含了对药物应用的适当性、必要性及质量的各个方面进行比较[4-6]。笔者在本文借鉴国内外在DUE中对于药品临床应用模式评价的方法，对某重症COVID-19定点收治医院使用利巴韦林的用药人群、用药时机、疗程、用法用量和抗病毒药物联合使用等情况进行报道，以期了解其临床应用特征，总结相关经验，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1数据来源 某重症COVID-19定点收治医院2020年2月1日—2月29日使用利巴韦林患者的住院病历。纳入标准：在院期间使用利巴韦林且在统计时疗程已结束的重症COVID-19患者。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版试行)》重症患者的定义[7]，即成人符合下列任何一条：①出现气促，呼吸率(RR)≥30次·min-1；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。儿童符合下列任何一条：①出现气促(<2个月龄，RR≥60次·min-1；2～12个月龄，RR≥50次·min-1；>1～5岁，RR≥40次·min-1；>5岁，RR≥30次·min-1)，除外发热和哭闹的影响；②静息状态下氧饱和度≤92%；③辅助呼吸(呻吟、鼻翼扇动、三凹征)，发绀，间歇性呼吸暂停；④出现嗜睡、惊厥；⑤拒食或喂养困难，有脱水征。排除标准：截至2020年2月29日尚未使用或尚未结束利巴韦林治疗的患者。

1.2研究方法 收集患者的性别、年龄、给药途径、用法用量、用药时机、用药疗程、联合使用抗病毒药物等。

1.3统计分析 所有数据录入Excel2016版软件，基于患者性别、年龄、利巴韦林用法用量、给药途径等进行描述性分析，对利巴韦林用药时机、用药疗程等数据按照不同区段进行统计。

2 结果

2.1患者特征 根据纳入、排除标准，纳入重症患者131例，其中男73例(55.73%)，女58例(44.27%)。患者年龄9～88岁，平均年龄62.38岁。按照世界卫生组织(WHO)根据全球人体素质和平均寿命提出的最新年龄分段，进一步分组为<18岁、18～45岁(青年)、>45～60岁(中年)、>60～75岁 (年轻老年人)、>75岁(老年人)，各年龄段患者分布情况见表1。

表1 利巴韦林治疗重症COVID-19患者的基本特征

Tab.1 Basic characteristics of severe COVID-19 patients treated by ribavirin

年龄/岁男性例数构成比/%女性例数构成比/%合计例数构成比/%<1810.7610.762 1.5318～45139.9200.0013 9.92>45～601813.74129.1630 22.90>60～753123.663425.9565 49.62>75107.63118.4021 16.03合计7355.735844.27131100.00

2.2利巴韦林用药情况

2.2.1给药途径与用法用量 131例患者中，静脉滴注126例(96.18%)，口服4例(3.05%)，肌内注射1例(0.76%)。单次剂量0.2～0.8 g。用药频次中每日一次(qd)、每日两次(bid)、每日三次(tid)分别为17例 (12.98%)、107例(81.68%)、7例(5.34%)，具体结果见表2。

表2 利巴韦林治疗重症COVID-19患者的用法用量

Tab.2 The dosage and frequency of ribavirin in severe COVID-19 patients

类别与给药途径单次剂量/g用药频次例数构成比/%儿童 肌内注射0.2bid10.76 静脉滴注0.2tid10.76成人 静脉滴注0.8qd21.53 静脉滴注0.5tid21.53 静脉滴注0.5bid9975.57 静脉滴注0.5qd1511.45 静脉滴注0.3bid53.82 静脉滴注0.2bid21.53 口服0.3tid43.05总计131100.00

2.2.2溶媒的选择与溶媒体积 126例静脉滴注患者中，以0.9%氯化钠注射液为溶媒110例(87.30%)；以5%葡萄糖注射液为溶媒13例(10.32%)；以葡萄糖氯化钠注射液为溶媒3例(2.38%)。溶媒体积100～500 mL，终浓度均未超出利巴韦林注射液规定的最大浓度范围。

2.2.3用药时机与用药疗程 将患者起病时间至医嘱中给予利巴韦林时间的间隔定义为用药时机。131例患者中，用药时机3～41 d，22.14%患者用药时机<10 d，50.38%患者用药时机10～20 d；利巴韦林用药疗程最长22 d(1例，0.76%)，最短1 d(4例，3.05%)，平均用药疗程为4.96 d，5.34%患者用药疗程超过15 d，具体结果见表3。

表3 利巴韦林治疗重症COVID-19患者的用药时机与用药疗程

Tab.3 The timing and course of ribavirin treatment in severe COVID-19 patients

时间/d用药时机例数构成比/%1～5129.16>5～101712.98>10～206650.38>203627.48总计131100.00时间/d用药疗程例数构成比/%1～22015.27>2～109471.76>10～14107.63>1475.34总计131100.00

2.2.4抗病毒药物联用情况 131例中有110例联合用药，其中二联用药57例(43.51%)，三联用药44例(33.59%)，四联用药9例(6.87%)。在利巴韦林的基础上，联用其他抗病毒药物主要是阿比多尔，其次为洛匹那韦/利托那韦、重组人干扰素α2b及奥司他韦等。二联治疗中联合阿比多尔治疗43例，重组人干扰素α2b8例，硫酸羟氯喹3例，洛匹那韦/利托那韦1例，奥司他韦治疗1例，磷酸氯喹治疗1例，具体见表4。

表4 重症COVID-19患者抗病毒药物联用情况

Tab.4 The combined antiviral drug in severe COVID-19 patients

联用药物例数构成比/%阿比多尔9270.23洛匹那韦/利托那韦3123.66重组人干扰素α2b2015.27奥司他韦118.40硫酸羟氯喹64.58磷酸氯喹21.53帕拉米韦10.76

3 讨论

3.1利巴韦林用于治疗冠状病毒的文献回顾 利巴韦林是嘌呤核苷类似物，主要用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及与干扰素联合使用治疗丙型肝炎。虽然利巴韦林抗病毒作用机制尚存争议，但比较明确的一点是它可抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶的合成，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，阻止RNA和DNA病毒的复制，达到抗病毒效果[8]。由于COVID-19的治疗尚缺乏经验，鉴于其病理特征与SARS和MERS的冠状病毒基因序列有相似性，所以临床实践更多参考SARS和MERS的治疗。在2003年SARS暴发期间，中国及加拿大等地均有应用大剂量利巴韦林治疗的报道，中国香港地区甚至推荐将利巴韦林联合糖皮质激素作为SARS的标准疗法[9]。而利巴韦林用于MERS的治疗多集中在联合其他抗病毒药物使用的研究中。多项病例报道或者回顾性队列研究显示利巴韦林联合其他抗病毒药物用于MERS感染患者，但疗效和获益结果不一[10-12]。在上述临床报道中，由于患者混杂因素、利巴韦林使用的时机、联合用药和治疗疗程等方面均存在较大差异性，加上缺乏随机双盲对照研究，因此尚无法得出利巴韦林在SARS和MERS中疗效和安全性的确定性结论。

3.2利巴韦林用于治疗冠状病毒感染的用法用量 虽然利巴韦林在SARS和MERS期间大量应用，但是其用法用量和联合用药方案并未得到医学界的共识。事实上，对于利巴韦林的使用，国家卫健委的诊疗方案也在不断调整。在最新版的诊疗方案中，建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，推荐用法用量为每次0.5 g，静脉滴注，每日2或3次，疗程不超过10 d。本文纳入的病例中，利巴韦林的给药途径有静脉滴注、口服和肌内注射3种，单次剂量0.2～0.8 g。目前诊疗方案中虽未给出儿童COVID-19患者具体的用法用量，根据利巴韦林用于儿童病毒性呼吸道感染的推荐剂量，本研究中2例重症COVID-19患儿的单次剂量及用药频次均在说明书推荐范围内。由于美国食品药品管理局(FDA)未批准利巴韦林注射液上市，国内部分利巴韦林注射液说明书用法用量项下虽有肌内注射给药途径的推荐，但仅限于成人患者，儿童患者肌内注射的安全性和有效性尚不明确。由于患者之间的个体差异以及治疗的复杂性，本研究暂时无法回顾性设置对照组进行对比分析，因此不能评价利巴韦林不同给药途径、单次剂量在治疗COVID-19中的疗效。从本文的统计结果来看，其中96.18%患者的给药途径符合诊疗方案推荐，77.86%患者用法用量符合诊疗方案推荐。临床需注意利巴韦林单次用药剂量大，容易造成药物的蓄积，增加不良反应的发生率；剂量太小则达不到有效的药物治疗浓度，影响治疗效果。建议后续工作中继续强化医护人员对利巴韦林的认识，规范药物使用。

3.3利巴韦林用于抗病毒治疗的时机及疗程 抗病毒治疗的用药时机对于多数病毒感染的治疗十分重要。专家推荐利巴韦林适合感染早期治疗，最好在48 h内，呼吸道合胞病毒(RSV)感染在3 d内使用一般有效。从SARS的临床报道案例中可知，发病8 d内使用利巴韦林可以减少患者急性呼吸窘迫综合征或死亡发生率[13-14]。一项回顾性队列研究显示，中位时间3 d给予利巴韦林联合其他抗病毒药物治疗可以显著提高MERS患者生存率[12]。综合冠状病毒载体在体内峰值时间(约10 d)及其临床报道，一般认为利巴韦林的用药时机尽可能控制在起病10 d内，且越早越好[15]。在疗程方面，基于目前关于SARS和MERS的临床报道，使用利巴韦林抗病毒治疗至少3 d，最长14 d[16-17]，最新版的诊疗方案中则建议利巴韦林疗程不超过10 d[7]。从本文结果来看，实际使用中利巴韦林的疗程差异比较大，其中有20例(15.27%)患者使用利巴韦林的疗程为1～2 d，7例(5.34%)患者使用利巴韦林的疗程超过14 d。在患者应用利巴韦林治疗的情况下，如果疗程太短可能达不到较好的抗病毒效果；疗程太长，则可造成药物蓄积，产生毒副作用。因此，建议以临床报道及诊疗方案推荐的用药疗程作为参考。

3.4抗病毒药物的联合使用与利巴韦林的安全性 国家诊疗方案中明确提出利巴韦林需要与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。同时考虑到这些抗病毒药物可能会产生不良反应，带来不利于治疗的后果，不建议同时应用≥3种抗病毒药物[7]。本研究中有21例患者单独使用利巴韦林抗病毒治疗，57例二联用药中仅有9例(6.87%)符合国家诊疗方案推荐，53例患者联用≥3种抗病毒药物治疗。单独使用利巴韦林达不到治疗效果，但多种抗病毒药物联用可能导致药物不良反应的风险增加。本文所纳入的病例中即出现1例红细胞下降的不良反应，可能与多种药物联用引起的利巴韦林蓄积有关。虽然经过停药及对症处理患者转归良好，但对于重症COVID-19患者来说，出现药物相关不良反应很可能会加重病情，甚至导致死亡的风险。因此，在使用利巴韦林期间，建议规范抗病毒药物使用，加强用药前后的监护。

综上所述，本文基于某重症COVID-19定点医院的病例，开展回顾性研究，分析了利巴韦林在临床中的用药现状和用药特征，为利巴韦林在COVID-19中的临床应用提供参考。然而，由于本研究数据来源单一，结果必然会存在一定偏倚，结论存在一定的局限性。因此将来有必要进一步对利巴韦林进行多中心的真实世界数据回顾性分析，利用倾向性评分或工具变量的方法减少偏倚，最终得出结论，为规范和指导利巴韦林临床应用提供依据。