基于说明书的国产辅助性治疗药物分析*

张伟，张灵健，贾敏，沈智文，宫健夫，陆兴雨，俞银，杨丽萍，孙凤一，宫建

(1.辽宁成大生物股份有限公司质量保证部，沈阳 110026；2.沈阳药科大学药物流行病与临床药物评价课题组，沈阳 110016)

根据国家统计局发布的数据，2008—2016年间我国卫生总费用从14 535.40亿元增至46 344.88亿元，年均增长率为15.6%。人均卫生费用从1 094.52元增至3 351.74元，年均增长率为15.0%[1]。同期人均国内生产总值从24 100元增至53 680元，年均增长率仅为10.5%。不合理用药是卫生费用增加的一个重要因素，其中过度用药不仅增加医疗保险(医保)、个人的经济负担，还增加药品不良反应(ADR)的风险[2-5]。为预防过度用药，控制卫生费用增长，尤其是药费增长，陆续有多个省市及其所属医疗机构设立重点监控药品目录，其中以辅助性治疗药物为重要组成[6]。尽管多个文件和文献中使用 “辅助用药”概念，但其定义并不明确，有学者引用美国国立医学图书馆Pubmed 2010年MeSH主题词“Adjuvants，Pharmaceutic”[7]：指有助于增加主要治疗药物的作用或通过影响主要治疗药物的吸收、作用机制、代谢以增加其疗效的药物。该定义的核心在于“通过药效学或药动学相互作用增强治疗药物的疗效”。这与常见辅助性治疗药物明显不符，例如免疫增强类、保肝药通常被认为是辅助用药，但其“药物相互作用”通常较少、甚至尚不明确。根据辅助性治疗药物监管的目的和临床用药的需求，笔者认为现阶段较适宜的定义为：辅助性治疗药物是指药品说明书中适应证包括所治疗的疾病，有助于增加主要治疗药物的作用，但不可单独用于该疾病的治疗，非该疾病治疗必需、亦尚未见循证医学证据推荐的药品。本研究分析国内辅助性治疗药物的特征，为促进其合理使用提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1数据来源 检索我国国家药品监督管理局网站、各地卫生健康委员会网站、中国知网、万方医学网、Pubmed、 Medscape等官方网站和数据库，检索词为“辅助用药”“辅助药物”“辅助药品”“辅助性治疗药物”“adjuvant drug”“adjuvant medication”“adjuvants，pharmaceutic”；检索内容包括：辅助性治疗药物目录、分类、药品说明书、指导性使用的相关文献，国内生产企业、批准文号的文件，不良反应、适应证的相关文献；检索截止日期为2018年3月1日。

1.2评价标准

1.2.1现代药物判定标准 批准文号为国药准字H或国药准字S。如果同一药品的多个批准文号所示的类别不一致，只要有一个批准文号为现代药物，则记为现代药物。

1.2.2辅助性治疗药物目录纳入标准 由我国国家卫生健康委员会及省级卫生健康委员会发布的重点监控药物目录或辅助性治疗药物目录。

1.2.3辅助性治疗药物品种、类别判定标准 将主药相同、给药途径相同的药物记为同一种药品，如：“注射用XX”与“XX氯化钠注射液” 记为同一种药品。本研究在既往研究的基础上[7-8]，结合临床应用，将辅助性治疗药物重新划分为九类：自由基清除剂，质子泵抑制剂，改善微循环药，免疫增强药，保肝药，保肾药，代谢营养药(营养神经、营养骨骼等)，基本营养素类药(糖、脂肪、蛋白质、维生素、矿物质)，肿瘤辅助用药(与免疫增强类有部分重叠，未重叠部分均为传统药物，本文不纳入分析)；将辅助性治疗药物归入上述九类之一，无法归类者记为重点监控药品(本文不纳入分析)。

1.2.4生产企业判定标准 去掉生产企业名称的后缀后，如“有限责任公司”、“(集团)有限责任公司”，企业名称相同者判定为同一生产企业。

1.2.5批准日期判断标准 依据《关于统一换发并规范药品批准文号格式的通知》(国药监注〔2002〕33号)，由药品批准文号确定获批年份，存在多个批准文号的药品，采用最早的获批年份。药品批准文号格式为(国药准字+1位字母+8位数字)，数字的第3，4位即为换发批准文号之年公元年号的后两位数字。

1.2.6指导性文献标准 ①由卫生主管部门或学术组织发布的标准、规范、指南、共识、建议、策略(policy)、声明(statement)、立场(position)等，并涵盖对应的适应证。如果适应证为一类疾病(如“各种癌症”)，无文献涵盖该类时，则选择涵盖其中常见病者(如“肺癌”)。②循证医学文献选择顺序：首选国家卫生健康委员会、中华医学会、中国医师协会、中国药师协会文献，次选WHO文献及发达国家文献。③分别由两位作者评估，结果一致时方可作为指导性文献纳入；若存在分歧，由第三位作者协商一致。④同一级别的指导性文献若存在不同年代的多个版本，选择较新者。指导性文献排除标准：仅汇总介绍药物说明书信息，未进行循证医学评价或者未作明确推荐的文献。

1.2.7辅助性治疗药物是否被推荐用于适应证治疗的判定标准 ①指导性文献明确推荐的药品或其所属类别用于适应证治疗时，判定为推荐该药。②复方药品中所有的主药均被同一指导性文献推荐用于适应证治疗时，判定为推荐该药。 ③适应证治疗时，未提及该药或其所属类别；或者使用“酌情”“辅助”“选择性使用”等词语，但没有标明具体使用条件者，记为不推荐该药。

1.3统计学方法 采用统计软件Stata16.0版进行数据分析处理，以均数、构成比(%)行描述性分析。

2 结果

2.1现代辅助性治疗药物的目录和分类汇总 截至2018年8月31日，我国共7个省级卫生健康委员会发布重点监控药物目录或辅助性治疗药物目录，分别为云南省，甘肃省，新疆维吾尔自治区，安徽省，江西省，四川省，内蒙古自治区，合计发布重点监控和辅助性治疗药物184种；经数据清洗合并后，重点监控药物和辅助性治疗药物共150种，其中现代药物91种。将这91种药物归类汇总，不能归入上述九个类别之一的药物，暂不记为辅助性治疗药物。合计筛选出7个类别77种辅助性治疗药物，其中代谢营养药28种、免疫增强药17种、基本营养素药15种、改善微循环药7种、质子泵抑制剂5种、保肝药4种、自由基清除剂1种。

2.2辅助药品的生产企业数量及批准日期 77种辅助性治疗药物生产企业数量合计为2 073家，平均每种26.9家；代谢营养类生产企业有454家，平均每种16.2家；免疫增强类生产企业有219家，平均每种12.9家；基本营养素类生产企业有848家，平均每种56.5家；改善微循环类生产企业有279家，平均每种39.9家；质子泵抑制剂生产企业有197家，平均每种39.4家；保肝药生产企业有64家，平均每种16家；自由基清除剂生产企业有12家。77种现代辅助性治疗药物的批准日期在2003年以前60种，占77.92%，2003年3种，2004年5种，2005年3种，2006年2种，2008年2种，2009年1种，2010年1种。

2.3辅助性治疗药物说明书中不良反应数量分析 77种辅助性治疗药物的药品说明书中提及不良反应数量合计513个，药品说明书中提及0～4个不良反应的辅助性治疗药物有50种，其中有10种药物的不良反应尚不明确，13种药物仅提到1个不良反应；提及5～9个不良反应的辅助性治疗药物有16种，提及10～14个不良反应3种，提及15～19个不良反应1种，提及≥20个不良反应的有7种。代谢营养类辅助性治疗药物有不良反应92个，平均每种3.3个；免疫增强类有不良反应70个，平均每种4.1个；基本营养素类有不良反应62个，平均每种4.1个；改善微循环类有不良反应22个，平均每种3.1个；质子泵抑制剂有不良反应205个，平均每种41个；保肝药有不良反应26个，平均每种6.5个；自由基清除剂有不良反应36个。

2.4辅助性治疗药物说明书中适应证的推荐情况 本研究共收集到指导性文献131篇，质子泵抑制剂和自由基清除剂辅助性治疗药物被推荐用于其说明书中适应证的比例最高，均为100.00%；代谢营养类和免疫增强类辅助性治疗药物被推荐用于其说明书中适应证的比例最低，均为0.00%。见表1。

3 讨论

目前辅助性治疗药物的概念尚无统一的标准，本文提出较为适宜的辅助性治疗药物概念和分类，并强调辅助性治疗药物不能超出药品说明书的适应证，有助于进一步开展药物流行病学调查，探讨其临床用药的合理性。

辅助性治疗药物生产企业数量众多，提示重复生产问题严重。本研究中，77.92%现代辅助性治疗药物在2003年以前批准上市，2011年至今暂未见辅助性治疗药物的批准，原因之一可能为近年来我国对辅助性治疗药物审批的管控有所加强。辅助性治疗药物说明书中对不良反应的描述，是其安全性的体现，将为临床用药提供重要的参考依据，本研究中现代辅助性治疗药物的不良反应信息差异较大，质子泵抑制剂、自由基清除剂提及的不良反应数量较多，提示其不良反应信息较为完善，在临床应用过程中容易得到关注；而说明书中药物不良反应尚不明确的药物，则可能在临床应用过程中被忽视，增加其不合理使用的概率。辅助性治疗药物是否被推荐用于其适应证的治疗，在某种程度上是其临床应用评价的结果，质子泵抑制剂和自由基清除剂辅助性治疗药物说明书中所有的适应证均获指导性文献的推荐，提示这两类药物的临床评价效果较好，可能体现在有效性和安全性方面。基本营养素类辅助性治疗药物说明书中获得指导性文献推荐的适应证主要表现为纠正、预防营养不良等方面[9-12]，而改善微循环类、免疫增强类、代谢营养类、保肝药辅助性治疗药物说明书中的适应证获得指导性文献推荐的比例很低，提示这几类药物可能存在不合理用药情况，需加强临床用药的合理性评价。

表1 辅助性治疗药物说明书中适应证获得指导性文献的推荐情况

本研究的局限性主要体现在如下三个方面。一是未考虑给药途径的影响，77种辅助性治疗药物中，仅免疫增强类脾氨肽1种药物为口服给药，其余药物均为注射给药；口服给药较注射给药可能更容易被门诊患者接受，故给药途径的影响有待进一步进行药物流行病学分析。二是自由基清除剂仅1种药物，代表性及分析结果的稳定性有待进一步研究确定。三是资料纳入的时间结点，国家卫健委医政医管局于2019年7月1日发布《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)的通知》，涉及20个药品，本研究后期将对比该时间点前后国内辅助性治疗药物特征的差别。

综上所述，我国辅助性治疗药物的重复生产问题严重，多数的药品说明书中不良反应信息不完善，需进一步对其临床应用的合理性开展药物流行病学调查。