中性粒细胞/淋巴细胞比值在眼部疾病中的研究进展

马英博 综述， 曹文俊 审校

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院检验科，上海 200031）

中性粒细胞具有很强的吞噬能力，是免疫防御的第一道防线。淋巴细胞具有调节免疫、分泌抗体等功能，与中性粒细胞及其他免疫细胞共同维持免疫稳态。中性粒细胞在向病变组织迁移、活化后，可分泌细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等物质，从而导致组织损伤及免疫细胞浸润[1]，部分表型还有抑制淋巴细胞的功能[2]，可促使慢性炎症的发生。因此，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）在一定程度上可反映机体炎症和免疫反应之间的动态平衡情况[3]。

随着对眼部疾病研究的不断深入，有学者发现免疫炎症反应在多种眼部疾病的发生、发展中有着重要意义[4-6]。在青光眼视网膜神经节细胞变性中，多种炎性细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1α基因表达均有上调[7]。外周血某些炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的炎性生物标志物，可帮助临床对其进行诊断[8]。有研究结果显示，湿性老年性黄斑变性患者房水中的脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）水平高于对照组[9]。LCN-2可以通过IL-1、IL-17和TNF-α等炎症因子诱导中性粒细胞产生，LCN-2水平升高可提示中性粒细胞激活。另外，激光诱导脉络膜新生血管形成的过程中存在T淋巴细胞浸润延迟的现象[10]。

1 NLR的主要临床应用

在肿瘤组织中，中性粒细胞通过形成肿瘤细胞炎性微环境，促使癌细胞增殖和转移，而淋巴细胞是抗肿瘤细胞免疫的主要成分，故高NLR提示炎性状态增强，抗肿瘤免疫功能减弱[11]。高NLR已成为结直肠癌、胃食道癌、肝细胞癌、肾细胞癌、非小细胞性肺癌、乳腺癌、喉癌等多种肿瘤不良预后的常用生物标志物[12-14]。TEMPLETON等[15]的研究结果显示，在不同种类肿瘤或同一肿瘤的不同进展阶段中，NLR与多种预后指标如癌症特异性生存期、无进展生存期、无病生存期均相关。另外，中性粒细胞分泌的炎症介质可导致血管壁损伤或退化，淋巴细胞尤其是调节性T细胞可调节炎症反应，并有抗动脉粥样硬化的作用[16]。NLR与动脉僵硬度和高冠状动脉钙分值等心血管疾病重要临床标志有关，NLR也是稳定型冠状动脉疾病预后的独立预测指标，晚期心力衰竭患者NLR较高，住院死亡率也较高[17]。另外，NLR还可用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的预后判断[18-19]。

2 NLR与眼部疾病

2.1 NLR与原发性青光眼

原发性青光眼是一种损伤视神经及视觉功能的常见眼部疾病，其特征是视网膜神经节细胞及其轴突退化导致视野缺损，该病是目前导致不可逆盲的首要病因[20]。根据眼压升高时前房角的状态，原发性青光眼可分为原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）和原发性开角型青光眼（primary openangle glaucoma，POAG），其中PACG是我国青光眼的主要亚型。

LI等[21]对771例PACG患者和770例对照者的实验室及临床资料进行了回顾分析。根据视野平均缺损（mean defect，MD）情况，将PACG患者分为轻（MD≤6 dB）组、中（6 dB＜MD≤12 dB）组、重（MD＞12 dB）组。3组NLR均升高，NLR与PACG严重程度呈正相关。多元线性回归分析发现，NLR与视野缺损指标垂直杯盘比以及MD有关，提示NLR与PACG有关。此外，Logistic回归分析结果显示，NLR与PACG独立相关，NLR或可作为PACG的生物标志物，低水平炎症反应可能参与PACG发生、发展。OZGONUL等[22]发现，高眼压和POAG患者NLR均高于无青光眼老年白内障对照者，青光眼视野缺损指标模式标准差也与NLR呈正相关。同时，该研究还发现在假性剥脱性青光眼（pseudoexfoliative glaucoma，PXG）中，患者NLR高于对照者。高NLR在预测PXG方面具有参考价值，与血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）结合或可成为PXG诊断的一项检测指标[23]。

2.2 NLR与年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）

低水平慢性炎症伴随并可能参与AMD发病过程[24]。ILHAN等[25]回顾分析了81例干性AMD患者、84例湿性AMD患者的实验室及临床资料，发现2种类型AMD患者的NLR均高于健康者，湿性AMD患者NLR高于干性AMD患者，疾病严重程度与中性粒细胞计数和NLR呈正相关。KURTUL等[26]的研究结果显示，湿性AMD组NLR显著高于健康对照组，干性AMD组NLR与健康对照组差异无统计学意义，并且多元Logistic回归分析结果显示NLR是湿性AMD独立预测因素，并和年龄、糖尿病等危险因素相关，推测炎症、血管应激和氧化应激在AMD的损伤和发病中起重要作用，NLR升高是湿性AMD患者炎症活动增加的潜在指标。NIAZI等[27]的meta分析结果显示，只有湿性AMD患者外周血NLR高于对照者，干性AMD患者与对照者NLR无差异。SUBHI等[28]通过比较健康者和湿性AMD患者影像学检查结果发现，黄斑中央凹病变范围与NLR呈正相关。SENGUL等[29]发现NLR与中央黄斑厚度呈正比，与最佳矫正视力呈反比。

2.3 NLR与DR

DR是糖尿病患者最常见的一种并发症和导致视力损害的原因。有研究认为，DR是全身炎症的一种状态，而慢性炎症可促进糖尿病患者发生微血管病变和大血管病变，加速疾病进展[30]。NLR升高可能与老年糖尿病微血管并发症有关，早期NLR检测可帮助2型糖尿病和DR患者发现亚临床动脉粥样硬化[31]。

WOO等[32]对30 793名韩国人进行一项横断面研究结果显示，DR组中性粒细胞绝对值高于非DR组。多因素分析结果显示，中性粒细胞绝对值对DR的预测能力仅次于糖化血红蛋白，且中性粒细胞绝对值升高与糖尿病患者DR发生和严重程度有关，提示中性粒细胞介导炎症可能在DR发病机制中起重要作用。此外，在一项58例2型糖尿病患者和52名年龄和性别相匹配健康者的比较中，糖尿病患者NLR显著高于健康者，DR糖尿病患者NLR高于非DR糖尿病患者，说明NLR在预测糖尿病患者发生DR方面可能有一定价值，且并发DR的糖尿病患者外周血NLR更高，但NLR与糖尿病严重程度没有直接联系[33]。LUO等[34]meta分析结果与该结论一致。

2.4 NLR与干眼症（dry eye disease，DED）

DED是一种多因素慢性眼病，累及眼表、泪腺和鳞状腺，可致泪膜数量、质量异常，其中以眼（表）部不适和视觉障碍为特征，DED可能会导致视力丧失。

SEKERYAPAN等[35]通过对33例非干燥综合征DED患者统计分析发现DED患者平均NLR为2.8±1.4，显著高于对照组（1.6±0.7），提示全身性炎症可能与非干燥综合征DED发生、发展有关。CELIK等[36]开展一项针对78例DED患者的研究发现，DED患者外周血NLR高于健康者。根据眼表疾病指数评分，将DED患者分为3组：轻度DED（13～22分）、中度DED（23～32分）和重度DED（33～100分），由于NLR在3个亚组之间差异无统计学意义，推测NLR虽可作为DED的炎症生物标志物，但可能无法预测其严重程度。

除上述疾病之外，NLR在前部缺血性视神经病变[37-38]、视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）[39-40]、特发性视网膜前膜（idiopathic epiretinal membrane，iERM）[41]等疾病中也会发生一定改变。

3 NLR联合检测指标

除NLR外，其他炎症标志物，如PLR、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6和TNF-α，也可作为某些眼部疾病的潜在炎症指标。在糖尿病合并DR的患者中，外周血TNF-α水平升高，并且再发性DR风险和人群TNF-α水平相关[42]。在一项对非干燥综合征DED的研究中，患者PLR显著升高，且有统计学意义[43]。因此，这些指标或可与NLR联用，从而提高诊断敏感性和特异性。目前，NLR和其他联合检测指标在眼部疾病中的研究现状见表1。

表1 NLR与其他联合检测指标在眼部疾病中的研究概况

4 小结

NLR作为系统性炎症反应标志物，在眼部疾病中的研究正相继展开，但在眼部疾病发生、发展过程中的生物学机制尚未被阐明。NLR检测有简便、快捷、经济等多种优点，在未来或许可作为一项炎症指标用于部分眼部疾病的早期诊断。同时，联合其他检测指标与影像学等检查将有助于对疾病的病程进展进行评估。NLR也或可作为一项常规指标应用于患者的随访和早期筛查中。然而，NLR作为全身性炎症指标，特异性存在一定不足；目前的研究样本量均偏小，且大多数为回顾性研究，得出的临界值尚不统一，未来仍需加大样本量，开展前瞻性临床研究以进一步验证。