胎球蛋白A/脂联素比值在2型糖尿病合并代谢综合征中的价值

周中卫， 居会祥， 金 浩， 陈红梅， 孙明忠

（1.盐城市第三人民医院 南通大学第六附属医院检验科，江苏 盐城 224001；2.盐城市第三人民医院 南通大学第六附属医院输血科，江苏 盐城 224001）

随着人们生活方式的改变，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的患病率逐年升高[1]。T2DM及MS均是代谢性疾病，且均为心血管疾病的危险因素，而两者叠加会使心血管危险评分进一步升高[2]。胎球蛋白A（alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein，AHSG）是肝脏和骨骼肌组织中胰岛素受体酪氨酸激酶的内源性抑制剂，其高表达可导致机体胰岛素抵抗、糖脂代谢调节紊乱及炎性反应增强[3]。脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，具有增强胰岛素敏感性，稳定糖脂代谢、抗炎及抗动脉粥样硬化等效应[4]。编码人AHSG及APN的基因均位于人类染色体3q27位点，两者彼此相邻，尽管AHSG和/或APN异常表达均可使机体代谢发生紊乱而导致T2DM或MS等疾病的发生，但两者在机体代谢活动中的调节方向是相反的[5]。因此，相对于AHSG或APN单个指标而言，AHSG/APN比值与T2DM或MS的关系可能更为密切。目前，有关AHSG/APN比值在T2DM及MS中应用的研究还较少。为此，本研究拟探讨血清AHSG、APN水平及AHSG/APN比值与T2DM患者代谢紊乱的关系。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年3—9月盐城市第三人民医院内分泌科收治的新诊断为T2DM的患者130例，诊断标准参照1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准。根据有无合并MS将患者分为单纯T2DM组[61例，其中男32例、女29例，年龄（50.05±9.81）岁]和T2DM合并MS组[69例，其中男33例、女36例，年龄（51.32±10.16）岁]。另选取同期盐城市第三人民医院体检健康者60名作为正常对照组，其中男33名、女27名，年龄（49.92±8.75）岁。本研究经盐城市第三人民医院伦理委员会批准，所有对象均签署知情同意书。

排除标准：（1）糖尿病患者合并急性并发症，如酮症酸中毒等；（2）患其他内分泌疾病或自身免疫性疾病，如1型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病、甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；（3）肝、肾功能异常（丙氨酸氨基转移酶＞参考区间上限的1.5倍和/或血清肌酐＞110 μmol/L）；（4）患恶性肿瘤。

1.2 MS诊断标准

MS的诊断依据2013年中华医学会糖尿病学分会对MS的建议标准[6]，具备以下5项中的3项或以上可被诊断为MS：（1）中心型肥胖：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷2 h后血糖≥7.8 mmol/L，和/或已确诊为糖尿病并进行治疗者；（3）高血压：血压≥17.33/11.33 kPa（130/85 mmHg）和/或已确诊高血压并进行治疗者；（4）空腹血三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L；（5）空腹血高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.04 mmol/L。

1.3 方法

测量所有对象的身高、体质量、腰围、血压等人体参数数据，计算体质量指数（body mass index，BMI）。采集所有对象清晨空腹10～12 h的静脉血5 mL。采用Modular DP模块全自动生化分析仪（瑞士Roche公司）及配套试剂检测空腹血糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、HDL-C及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。采用IMMAGE 800特定蛋白分析仪及配套试剂检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。采用UniCel Dxi 800全自动化学发光免疫分析仪（美国Beckman Coulter公司）及配套试剂检测空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）。采用胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）评估胰岛素抵抗水平，HOMA-IR=（空腹血糖×FINS）/22.5。另收集500 μL血清，置-70 ℃保存，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）集中检测AHSG及APN。AHSG试剂盒购自捷克BioVendor公司，最低检测限为5 μg/mL，线性范围为50～2 000 μg/mL，标准曲线r=0.996，批内变异系数（coefficient of variation，CV）为2.7%，批间CV为3.2%。APN试剂盒购自美国Linco公司，最低检测限为0.1 μg/mL，线性范围为1～50 μg/mL，标准曲线r=0.998，批内CV为3.8%，批间CV为7.4%。检测仪器为MK3型酶标仪（美国Thermo Electron公司）。严格按仪器和试剂说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料采用K-S检验进行正态性检验。呈正态分布的数据以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两两比较采用Nemenyi检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。AHSG、APN及AHSG/APN比值与其他项目之间的相关性采用Spearman秩相关分析。采用Logistic回归分析评估T2DM合并MS的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项目对T2DM合并MS的辅助诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单纯T2DM组、T2DM合并MS组及正常对照组各项指标检测结果的比较

单纯T2DM组、T2DM合并MS组及正常对照组之间年龄及性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。正常对照组、单纯T2DM组、T2DM合并MS组收缩压、舒张压、TC、TG、FINS、HOMA-IR、CRP、AHSG及AHSG/APN比值均依次升高，APN依次降低，各组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。T2DM合并MS组腰围及BMI高于正常对照组及单纯T2DM组（P＜0.05）。T2DM合并MS组及单纯T2DM组空腹血糖及LDL-C均高于正常对照组（P＜0.05），HDL-C均低于正常对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 T2DM患者AHSG、APN及AHSG/APN比值与其他项目的相关性

Spearman秩相关分析结果显示，AHSG与腰围、空腹血糖、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP及AHSG/APN比值呈正相关（P＜0.01），与APN呈负相关（P＜0.01）；APN与腰围、BMI、收缩压、舒张压、TC、AHSG及AHSG/APN比值呈负相关（P＜0.05、P＜0.01），与HDL-C呈正相关（P＜0.05）；AHSG/APN比值与年龄无相关性（P＞0.05），与其他项目均相关（P＜0.05、P＜0.01）。见表2。

表1 单纯T2DM组、T2DM合并MS组及正常对照组各项指标检测结果的比较

表2 T2DM患者AHSG、APN及AHSG/APN比值与其他项目的相关性

2.3 AHSG、APN及AHSG/APN比值与T2DM合并MS的关系

以T2DM合并MS为因变量，以AHSG、APN及AHSG/APN比值为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，在未校正的模型中，AHSG及AHSG/APN比值为MS的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为1.007、1.070，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.004～1.010、1.040～1.102]，APN为保护因素（OR=0.586，95%CI为0.443～0.776）。校正年龄、性别、BMI、腰围、收缩压、TG、LDL-C、HOMA-IR及CRP后，仅AHSG/APN比值为MS的危险因素（OR=1.051，95%CI为1.015～1.088），AHSG不是MS的危险因素（P=0.081），APN仍为保护因素（OR=0.758，95%CI为0.566～0.978，P=0.047），但保护作用显著降低。见表3。

表3 AHSG、APN及AHSG/APN比值与T2DM合并MS关系的Logistic回归分析

2.4 AHSG、APN及AHSG/APN比值辅助诊断T2DM合并MS的价值

ROC曲线分析显示，AHSG、APN和AHSG/APN比值辅助诊断MS的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.692、0.730、0.806，最佳临界值分别为318.3 mg/L、7.2 mg/L、41.3，敏感性分别为69.6%、73.9%、76.8%，特异性分别为60.7%、63.9%、68.9%。见表4和图1。

表4 AHSG、APN及AHSG/APN比值辅助诊断T2DM合并MS的ROC曲线参数

图1 AHSG、APN及AHSG/APN比值辅助诊断T2DM合并MS的ROC曲线

3 讨论

人体的代谢调节是一个复杂的过程，涉及多种组织和器官，其中最重要的是肝脏和脂肪组织[7]。因此，反映机体代谢紊乱的参数最好能综合指示肝脏和脂肪组织的调节失衡，而达到这一要求对于单个生物标志物而言通常很难。AHSG先前一直被认为是由肝脏合成并分泌的一种蛋白质，最近的研究发现脂肪组织也能少量合成AHSG，而APN被认为仅由脂肪组织合成和分泌[3-4，8]。由于AHSG和APN由机体2个最重要的代谢调节组织合成，且调节机体的活动方向相反，因此AHSG/APN比值可能是一个更理想地反映机体代谢紊乱的指标。

AGARWAL等[9]的研究结果显示，在高脂饮食诱导的肥胖型糖尿病模型小鼠中，循环AHSG呈高表达，APN呈低表达，同时还阐明了AHSG对APN的抑制效应是通过Wnt3a信号通路完成的。而APN在高表达时可通过磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号途径抑制肝脏中AHSG的表达，从而改善肝脂肪变性和肝细胞中脂质代谢异常[10]。在肥胖及合并相关并发症的患者中，高表达的AHSG和低表达的APN可协同抑制AMPK信号通路的激活，进一步加剧炎性反应和糖脂代谢紊乱；当采取措施使患者体质量降低时，AHSG表达降低、APN表达升高，对AMPK信号通路的抑制作用亦减弱[11]。最近的一项研究结果显示，败血症患者血清AHSG和APN的表达结果与T2DM或MS患者相反，即AHSG呈低表达，APN呈高表达，但两者仍呈负相关，且AHSG/APN比值可作为评估败血症严重程度的标志物，并可据此对患者进行危险分层[12]。

T2DM患者中合并MS者的代谢紊乱一般比未合并MS者更严重。本研究结果显示，与正常对照组及单纯T2DM患者相比，T2DM合并MS组收缩压、舒张压、TC、TG、FINS、HOMAIR、CRP明显升高（P＜0.05），与文献报道[13]一致；AHSG、APN及AHSG/APN比值亦明显升高（P＜0.05）。Spearman秩相关分析显示，T2DM患者AHSG/APN比值与除年龄外的其他项目均相关（P＜0.05、P＜0.01），而AHSG或APN仅与部分项目有相关性。提示AHSG及APN均参与了机体的代谢调节，与AHSG或APN相比，AHSG/APN比值能更好地反映T2DM患者的代谢紊乱状态。Logistic回归分析结果显示，在未校正混杂因素的模型中，AHSG及AHSG/APN比值为MS的危险因素（OR值分别为1.007、1.070，95%CI分别为1.004～1.010、1.040～1.102，P＜0.01），APN为保护因素（OR=0.586，95%CI为0.443～0.776，P＜0.01）。校正相关混杂因素后，仅AHSG/APN比值为MS的危险因素（OR=1.051，95%CI为1.015～1.088，P＜0.01），APN仍为保护因素（OR=0.758，95%CI为0.566～0.978，P=0.047），但保护作用显著降低。由此可见，AHSG/APN比值与MS的关系几乎未受混杂因素的影响。与AHSG和APN相比，AHSG/APN比值与MS发生风险的相关性更好。ROC曲线分析结果显示，AHSG/APN比值辅助诊断T2DM合并MS的效能优于AHSG和APN，进一步提示AHSG/APN比值与T2DM患者代谢紊乱密切相关。

综上所述，与AHSG或APN单项指标相比，AHSG/APN比值可较好地反映T2DM患者的代谢紊乱状态，是T2DM合并MS的独立危险因素，且对是否合并MS有较好的辅助诊断价值。本研究的不足之处在于纳入的样本量较小，因此结论还需要大样本量的研究加以证实。JU等[14]对1 336名体检者的研究结果显示，AHSG/APN比值与MS及MS各组分均独立相关。因此，本研究结论有一定的临床参考价值。