洛匹那韦/利托那韦对新型冠状病毒肺炎确诊及疑似患者心率的影响

姚采平，郭燕华，凌建新，李燕华，邱 飞，2，刘建锋，2△

（1.湖南医药学院第一附属医院药学部，湖南 怀化 418000； 2.湖南医药学院·侗医药研究湖南省重点实验室，湖南 怀化 418000）

自2019 年12 月新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情暴发以来，经过几个月的艰苦抗击，我国的疫情防控已初见成效，但疫情仍在全球蔓延。国家卫生健康委员会（简称国家卫健委）、国家中医药管理局《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[1]指出，针对新冠肺炎的抗病毒治疗可试用α-干扰素（成人每次500 万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2 mL，每日2 次雾化吸入）、洛匹那韦/利托那韦（克力芝，每粒200 mg/50 mg，每次2 粒，每日2 次，疗程不超过10 d）、利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联用，成人用量每次500 mg，每日2 ～3 次，静脉输注，疗程不超过10 d）、磷酸氯喹（成人用量500 mg，每日2 次，疗程不超过10 d）、阿比多尔（成人用量200 mg，每日3 次，疗程不超过10 d）。

作为最早被推广用于新冠肺炎抗病毒治疗的药物，洛匹那韦/利托那韦除了特殊药物禁忌及部分轻症患者，入院患者多会使用此药。临床研究表明，洛匹那韦/利托那韦可引起腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，尽管其被诊疗方案推荐，但具体疗效有待临床进一步验证，且对其是否存在药品说明书未提及的不良反应也需要重视。虽然此前的严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）暴发时都有人尝试使用此药[2-3]，但关于患者用药后心率的变化情况却少有文献报道。本研究中观察了新冠肺炎确诊及疑似患者应用洛匹那韦/利托那韦后心率的变化情况，旨在为其安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖南医药学院第一附属医院2020 年1 月15日至2 月13 日10 例因新冠肺炎（含疑似病例）入院患者的临床资料，排除对洛匹那韦、利托那韦或其辅料过敏，重度肝功能不全，或正在服用主要依赖于肝药酶CYP3A 进行清除且其血药浓度过高会引起严重和/或致命不良事件药物的患者。10 例患者中，确诊7 例，均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的临床分型标准[1]，包括危重型1 例，重型5 例，普通型1 例；社区获得性肺炎（疑似病例）3 例。男4 例，女6 例；年龄（54.00±15.53）岁 ；入 院 时 ，最 高 体 温 （37.60±0.78）℃ ，最 低 心 率 （92.30±16.21）次/分 ，收 缩 压（136.50±19.80）mmHg，舒张压（79.10±11.68）mmHg；伴发热7 例，咳嗽咳痰6 例，高血压5 例，2 型糖尿病4 例，胸闷、气促2 例，乏力、纳差2 例，呕吐、腹泻1 例，鼻塞、眼干、流泪1 例，以及胸痛、银屑病、胆囊结石、肾结石、冠心病、梅毒各1 例。

1.2 方法

所有患者均按照最新诊疗方案口服洛匹那韦利托那韦片（商品名克力芝，生产企业为AbbVie Ltd.，规格为每片200 mg / 50 mg，国药准字H20130693），每次2 片，每日2 次，疗程5 ～7 d；注射用重组人干扰素α -1b 50 μg 雾化吸入，每日2 次；注射用胸腺法新皮下注射。具体停药时间视病情而定，并给予对症治疗，包括左氧氟沙星、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、伏立康唑等抗菌治疗，糖皮质激素治疗[甲泼尼龙琥珀酸钠1 ～2 mg/（kg·d），用药5 d]，二联活菌散调节肠道菌群，胰岛素控制血糖，根据需要联合连花清瘟颗粒抗病毒治疗，重症患者需注意维持水电解质平衡及内环境稳定。同时，根据病情需要给予有效氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧、经鼻高流量氧疗、无创及有创机械通气。密切患者监测生命体征、指氧饱和度等，监测血常规、C 反应蛋白（CRP）、动脉血气分析，复查胸部CT 影像学表现，并行CD4/CD8/CD3细胞免疫芯片检测。

1.3 观察指标

记录患者入院时、用药第1 ～5 天、停药第1 ～5 天，以及出院时静息状态下的心率，每次心率测3 次，取平均值，比较患者服药期间心率较前一天的变化。同时，观察服药期间有无腹泻、恶心、无力或疲劳、头痛、粪便异常、呕吐、出疹、失眠和疼痛、肝功能损害、体位性低血压等不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

入院时，确诊患者中1 例出现发热，体温38.3 ℃，心率98 次/分；疑似患者中2 例出现发热，体温及心率分别为39 ℃ 和38.3 ℃ 、100 次/分和81 次/分。可见，受体温影响，入院时发热患者平均心率略高于体温正常患者。经降温处理，服药期间，所有患者体温均正常，可排除体温变化对心率的影响。患者治疗过程的心率变化结果见表1。

表1 患者治疗过程的静息心率变化情况（n=10）

可见，10 例患者入院后静息心率总体呈下降趋势。有6 例患者用药后最低心率低于60 次/分，其中1 例甚至低至41 次/分；用药第1 ～5 天，分别有5 例、8 例、8 例、6 例、4 例患者的心率较前一天下降，其中确诊患者用药第2 ～3 天心率总体下降较明显，疑似患者用药第2 ～4 天心率总体下降较明显。停药后，所有患者心率均呈缓慢上升趋势，并逐渐接近出院时的心率。

用药过程中，7 例确诊患者发生腹泻3 例，转氨酶升高4 例；3 例疑似患者发生腹泻2 例，头痛、转氨酶升高各1 例；1 例患者因考虑洛匹那韦/利托那韦联用左氧氟沙星可能使Q-T 间期延长致心律失常，停用左氧氟沙星。

3 讨论

全基因组特征研究显示，新型冠状病毒（SARSCoV-2）的基因组与严重急性呼吸综合征病毒（SARS-CoV）相似度达80%，且其结构中还包括至少4 个与获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）相似的结构[4-5]。上述分子生物学研究结果提示，可从已在临床得到广泛应用的抗HIV 药物中筛选潜在的抗SARS-CoV-2 药物。对SARS-CoV 蛋白酶（Mpro）抑制剂候选药物的筛选研究发现，洛匹那韦/利托那韦具有相当大的潜力[6-7]。既往的临床研究也显示，该药有较好的抗SARS -CoV 作用[8]。因此，新冠肺炎疫情暴发后，洛匹那韦/利托那韦也被国家卫健委纳入了抗病毒治疗方案，但到目前为止其临床效果尚不明确。作为一种最初用于抗HIV 的药物，洛匹那韦/利托那韦用于普通肺炎的疗效和安全性仍需要进一步观察，尤其要警惕药品说明书未提及的不良反应。

本研究结果显示，新冠肺炎确诊与疑似患者均按诊疗方案口服洛匹那韦/利托那韦片5 ～7 d，用药后患者心率均不同程度的下降。尽管个别患者治疗过程中可能因急性心力衰竭等导致心率骤降，但所有患者用药后出现心率下降的趋势是基本明确的，说明洛匹那韦/利托那韦治疗病毒性肺炎时可使患者心率下降（其他不良反应中最常见的是腹泻，其次是转氨酶升高）。

洛匹那韦是一种HIV 蛋白酶抑制剂，可阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。同时还有研究表明[9-14]，洛匹那韦可抑制Akt 磷酸化，通过Akt 介导的信号通路发挥诱导肿瘤细胞凋亡的作用。洛匹那韦利托那韦片引起心率改变的作用是否与这些信号通路改变相关，需要进一步研究。因此，对于接受洛匹那韦利托那韦片治疗的患者，治疗前应加强用药依从性教育，嘱其定期复诊，治疗过程中加强心电监护，尤其是重症患者。同时，建议患者清淡饮食，注意药物与食物同服可减轻胃肠道反应，并加强运动锻炼，戒烟戒酒，警惕治疗过程中出现的心率变化，必要时给予药物干预，以防发生严重的心律失常。

综上所述，新冠肺炎确诊及疑似患者在接受洛匹那韦/利托那韦治疗后均会出现不同程度的心率下降现象，由于药品说明书并未提及这一不良反应，故用药时需加以警惕。本研究样本数量小，研究结果可能存在局限性，且目前洛匹那韦/利托那韦致心率下降的确切机制尚不清楚，尚需进行深入的研究。