新型冠状病毒肺炎治疗用中药注射剂溶剂选择合理性探讨*

邵 怡，彭 电

（1.广西壮族自治区贵港市妇幼保健院，广西 贵港 537100； 2.湖南长沙卫生职业学院，湖南 长沙 410100）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发以来，至今已席卷全球，严重威胁着人类的生活和生命健康，但目前尚无确切有效的抗病毒药物和疫苗问世。中医药在COVID-19 的救治中显示出明确的疗效[1-3]。自国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（简称《诊疗方案》）试行第三版开始加入中医药治疗，并一直延续到试行第七版。试行第七版《诊疗方案》中，针对抗病毒中医诊疗推荐了8 个中药注射剂品种，用于重型、危重型病例抗病毒、退热、减轻炎性反应及增强免疫等治疗，并明确了具体用法[4]。现以《诊疗方案》推荐的中药注射剂选用的溶剂与药品说明书、相关专家共识和指南做比较，并以《中药注射剂临床使用基本原则（2008）》《中成药临床指导原则（2010）》《中药注射剂处方点评指南（2012）》（简称《处方点评指南》）等为依据，寻找相关证据，探讨溶剂选择的合理性，以期为抗击COVID-19 疫情的临床一线合理使用中药注射剂提供参考。现报道如下。

1 中药注射液溶剂选择的重要性

《国家药品不良反应监测年度报告》（2018 年）显示，中药注射剂静脉注射给药途径的不良反应/不良事件占48.7%，其他注射给药途径占0.6%[5]。在引起中药注射液不良反应的诸多因素中，溶剂选择不适宜是较普遍的因素之一。中药注射剂成分复杂，单味中药注射剂品种较少，多为复方制剂。单味中药也含有几十种成分，复方则由几味甚至几十味中药组成。而有些中药药效成分本身就有致敏作用，如金银花中绿原酸、水牛角所含的蛋白质等。有一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等，以胶态形式存在于药液中，在药物与液体溶剂配伍后会发生氧化聚合，导致不溶性微粒增加。有些中药注射剂中含有的生物碱、皂苷在与溶剂配伍后，由于pH改变而析出，导致不溶性微粒数大大增加。此外，中药注射剂中的增溶剂、助溶剂、稳定剂等附加剂也增加了其物理化学变化的复杂性。中药注射剂加入溶剂后，会发生复杂的化学、物理反应，影响其稳定性和疗效。

中药注射剂的溶剂选择不当，易致不溶性微粒增多，引起刺激性炎性循环障碍、微血管阻塞等不良反应[6]。中药注射剂的溶剂选择不当，易导致有效成分析出，增加不溶性微粒数量，造成血肿损伤和坏死等情况发生[7]。可见，中药注射剂的溶剂选择是安全用药的关键环节，应严格按药品说明书、《中药注射剂临床使用基本原则》和《中成药临床指导原则》等要求，选用正确的溶剂。

2 抗COVID-19 的中药注射液溶剂选择

试行第七版《诊疗方案》推荐的抗COVID-19 中药注射剂有喜炎平注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参麦注射液、生脉注射液、参附注射液和血必净注射液。针对这些中药注射剂，通过研究《诊疗方案》、相关指南和药品说明书，并结合临床应用专家共识[8-10]，梳理其所用溶剂，发现所选溶剂多为0.9%氯化钠注射液（NS），仅生脉注射液和参麦注射液推荐溶剂为葡萄糖注射液（GS，5%和10%）。详见表1。

表1 中药注射液配伍溶剂选择比较

3 溶剂对中药注射剂稳定性的影响

中药注射液与溶剂配伍后会发生各种化学、物理反应，影响溶液稳定性，从而影响注射液的有效性和安全性。针对所用中药注射剂溶剂配伍后稳定性的相关文献进行归纳，发现中药注射剂与所选择的溶剂配伍后，稳定性会有不同程度的改变。稳定性指标包括外观、颜色、溶液性状、pH、混合液中不溶性微粒数等。详见表2。

4 抗COVID-19 中药注射剂溶剂选择的适宜性分析

4.1 应选用5%GS 作为溶剂的中药注射剂

参麦注射液：含有皂苷类有效成分，在酸性溶液中易水解，苷元水溶解性下降，易产生微粒和混浊，其pH为4.0 ～6.5，故更适合与pH 相近的GS 配伍。参麦注射液与NS 配伍后不溶性微粒数较5%GS 增加明显，可能是中药注射剂含有的少量鞣质在水中呈胶体状态，加入电解质后产生盐析所致[19]。孟作文等[20]的研究也证实，参麦注射液与NS 配伍后不溶性微粒数较5%GS 增加明显。葡萄糖溶液由于浓度越大黏度越大，可能会更易析出不溶性微粒。故推荐参麦注射液用5%GS 稀释使用。

表2 诊疗方案所推荐中药注射剂与常见溶剂配伍稳定性（室温）

参附注射液：试行第七版《诊疗方案》推荐用NS 作溶剂，而药品说明书、临床应用专家共识和处方点评指南则推荐使用5%或10%GS 作溶剂。有研究显示，参附注射液与NS 配伍后，4 h 内溶液澄明，未见沉淀生成及变色，pH 略有变化，但不溶性微粒增加，且紫外吸收最大峰值有显著变化，因此不能与NS 配伍[17]。此外，由于参附注射液的pH 偏酸性，与NS 配伍后可能会因盐析作用降低输液稳定性，导致不良反应发生概率升高[21]。药品说明书中注明，可选用5%或10%GS 为溶剂，优先选择5%GS[22]。因此，参附注射液建议用5%GS 作溶剂。

4.2 应选用NS 作为溶剂的中药注射剂

血必净注射液：虽然血必净注射液稳定性试验结果显示，与NS 和5%GS 配伍后有效成分、pH 在8 h 内相对稳定[13]，但因其偏碱性，在酸性条件下药物中酚酸类成分可能游离析出，故静脉滴注时不宜和其他酸性较强的药物配伍。而NS 偏碱性，二者酸碱性接近，适合选用NS 作溶剂。药品说明书和《诊疗方案》均建议用NS 作溶剂。

醒脑静注射液：临床应用专家共识[10]提到，醒脑静注射液配伍GS 较NS 发生的不良反应多，可能原因是葡萄糖的pH 低于NS，醒脑静注射液配伍GS 后形成的微粒直径显著高于NS，而后者则在合格范围内。有研究发现，临床选择醒脑静注射液的溶剂时，最适宜的是NS[18]。

喜炎平注射液：其主要成分为水溶性穿心莲内酯，pH 为4 ～7，与偏酸性输液配伍，稳定性和效价都有所降低。GS pH 为3.5 ～5.5，NS pH 为5 ～7，两者pH 不同。杨小玲等[14]研究了喜炎平注射液与5%GS 和NS 配伍的稳定性，结果显示，与5%GS 配伍用量为30 mL时，药液不溶性微粒出现不合格现象；在相同浓度下，NS 作为稀释剂时药液的不溶性微粒数较GS 少。因此，建议喜炎平注射液以NS 作溶剂为宜。

痰热清注射液：张丹丹等[12]对其与5 种输液配伍后的澄明度及不溶性微粒进行了考察，除NS 外，痰热清与5%GS 和10%GS、果糖和木糖醇的配伍液会随时间的延长而析出更多的微粒。因此，临床用痰热清注射液时溶剂的最佳选择是NS。

4.3 可选用NS 或5%GS 作溶剂的中药注射剂

李淼等[23]的研究显示，热毒宁注射液分别与5%GS和NS 配伍，配伍溶液在0 ～6 h 内绿原酸等9 种成分的含量无显著变化，表明该9 种成分在配伍药液中均稳定。此研究结果还显示，热毒宁注射液在与5%GS 及NS配伍后，其pH 均无显著变化，可见热毒宁注射液在这两种溶剂中均有较高的稳定性。同时，在与GS 配伍后，其稳定性将受到影响，患者出现不良反应的概率显著升高。因此，热毒宁注射液可选用0.9%NS 或5%GS 作为溶剂。

5 结语

不溶性微粒是指肉眼不可见的不溶性物质，具有较严重的危害性。在中药注射剂和溶剂配置过程中，混合液的性状改变会引起不溶性微粒增多，从而易引发不良反应。对于中药注射剂，正确选择溶剂是安全用药的前提，也是发挥其疗效的基础。邹凤丹[24]报道，183 例中药注射剂不良反应中溶剂种类不适宜达118 例，说明选择不合理的溶剂是导致不良反应发生的重要原因。溶剂选择不当是引发不溶性微粒数量超标，从而引发不良反应发生的重要因素之一。不溶性微粒增加或聚集有可能堵塞毛细血管，从而引发不良反应[25]。

钠离子和氯离子是机体重要的电解质，对于维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。有研究显示，由于受溶液中氯离子和钠离子影响，中药注射剂的有效成分及附加剂等可能通过相互作用使溶液中游离的氯离子和钠离子数增加而升高电导率，患者输入过多氯离子和钠离子可致水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难等，甚至急性左心衰竭[26]。一般来说，大部分中药注射剂含有未去除的大分子物质，氯化钠含有钠离子和氯离子，易析出大分子物质。因此，大多数中药注射剂选择不含电解质的GS 作溶剂，而由于黏性不同，选择5%GS 更适宜。

针对如何合理选择中药注射剂溶剂，减少不溶性微粒量，笔者建议：首先，要遵循药品说明书和有关循证医学证据选用溶剂，配置时集中于静脉用药调配中心统一配制、注射器使用带终端滤器的输液器具等，以减少最终进入机体的输液微粒。其次，国家应加大研究力度，尤其重视临床对中药注射剂上市后各个环节的再评价研究。最后，医药企业要加大中药注射剂和溶剂配伍的研究，针对临床应用出现的状况和遇到的问题及时调整、修改药品说明书，各环节共同把关，减少中药注射剂不溶性微粒问题，保证安全用药。

中药注射剂溶剂的选择，与药品本身的性质、溶剂的pH 等有一定的相关性。目前推荐用于新冠肺炎的中药注射剂的溶剂选择值得商榷，有必要进行全面合理的溶剂配伍研究，明确选用溶剂的注意事项，确保中药注射剂的安全使用。

综上所述，对于抗COVID 的中药注射剂，建议选用5%GS 作为溶剂的有生脉注射液、参附注射液和参麦注射液，宜选用NS 作为溶剂的有痰热清注射液、血必净注射液、喜炎平注射液、醒脑静注射液，可选用NS 或5%GS 作为溶剂的有热毒宁注射液。