血浆脂蛋白磷脂酶A2与脑梗死严重程度及预后的相关性研究

钱小燕 王万华 鲍治诚 陆丽芸 张 蕾 唐 晴 缪桂华 王红洲 张 炎

江苏大学附属昆山医院，江苏 昆山 215300

随着人口进入老龄化，脑梗死发病率呈逐年升高趋势，患者病死率及致残率高，常合并语言、运动等功能障碍，给患者家庭带来了极大痛苦，并加重了社会经济负担[1]。作为世界性的健康问题，缺血性脑卒中表现各不相同，可以从无症状到严重的残疾甚至死亡，发病最初病情的严重程度则强烈预测了脑梗死患者的临床治疗结果[2-3]。

血浆脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年来发现的与动脉粥样硬化相关的炎性标志物[4]，主要由动脉粥样硬化性斑块中的炎症细胞产生[5]，是一种与动脉粥样硬化相关的丝氨酸酯酶，约80%的酶可与低密度脂蛋白(LDL)相结合[6]，低密度脂蛋白在动脉壁下膜内蓄积后，通过多种机制变成氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)，Lp-PLA2专门水解ox-LDL中的氧化磷脂酰胆碱，产生的促炎产物(氧化的游离脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱)与内皮功能障碍和斑块炎症有关，损伤血管内皮细胞，对动脉粥样硬化斑块的发生发展及其稳定性起重要作用[7]。Lp-PLA2具有促动脉粥样硬化特性，在急性脑梗死患者的病理生理过程中，炎症反应贯穿其整个病程，影响着疾病的进展及预后[8]。脑梗死患者Lp-PLA2水平升高，可能与脑梗死严重程度有关[9]。LP-PLA2作为美国食品和药物管理局批准的风险因素，在过去的几十年中已广泛研究了其对心血管疾病和脑卒中风险的预测[10-12]。Lp-PLA2高的受试者发生或复发血管疾病的风险增加。但与预测缺血性脑卒中风险的有力证据相比，人们对其与脑卒中严重程度及预后间关联的了解有限，根据其促炎症和动脉粥样硬化的特性，可以推测Lp-PLA2的水平与卒中严重程度的关系远大于发病率。研究显示，在调整了潜在混杂因素后，急性冠脉综合征患者的血清Lp-PLA2水平发生显著变化，且Lp-PLA2的升高为急性冠脉综合征患者的心血管不良结局的独立危险因素[13]。本研究通过测定ACI患者的血清Lp-PLA2水平，分析其与脑梗死患者病情严重程度和预后的关系。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2017-01—2019-09在江苏大学附属昆山医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者207例，男125例，女82例，年龄(68.86±11.41)岁，发病72 h内，脑梗死诊断标准符合2018年中国急性缺血性卒中诊治指南[14]。所有患者行头颅CT或MRI扫描证实。排除继发于脑外伤、心房纤颤、血管炎性、血液病、肿瘤等特殊病因的脑梗死患者。既往无脑血管病史。所有患者签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会批准。

1．2病情程度分组采用NIHSS量表评估脑梗死患者神经功能损害程度，将观察组进一步分为3个亚组：轻度组(NIHSS<4分)79例，中度组(NIHSS 4～15分)78例和重度组(NIHSS≥16分)50例。

1．3预后情况分组所有患者无院内死亡，出院后采用门诊、电话随访3个月，末次随访时通过mRS评分评估短期功能预后，分为预后良好组(mRS≤2分)124例和预后不良组(mRS>2分)83例。

1．4检测指标及方法所有患者经治疗后均出院，无院内死亡；出院后门诊/电话随访3个月，无失访病例；末次随访时行mRS评分，分为预后良好组(mRS≤2分)和预后不良组(mRS>2分)，分别为124例和83例。

2 结果

2．1脑梗死严重程度影响因素的单因素分析对可能影响脑梗死病情严重程度的因素进行单因素分析发现，脑梗死的严重程度与吸烟、年龄、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有关(P<0.05)，与性别、饮酒、高血压史、糖尿病史、HDL无相关性(P>0.05)。见表1。

表1 脑梗死严重程度影响因素单因素分析Table 1 Single factor analysis of influencing factors of the severity of cerebral infarction

注：#表示经过SK正态性检验不服从正态分布，△表示经过SK正态性检验服从正态分布

2．2多因素分析脑梗死严重程度的相关因素基于单因素分析结果，以可能影响脑梗死病情严重程度的相关因素[吸烟、年龄、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL]作为自变量，进行多元有序Logistic回归分析，Lp-PLA2(OR=1.016，95%CI：1.011～1.021，P<0.01)、LDL(OR=1.574，95%CI：1.137～2.178，P=0.006)、 Hcy(OR=1.044，95%CI：1.008～1.082，P=0.017)、年龄(OR=1.071，95%CI：1.041～1.101，P<0.01)、吸烟(OR=0.256，95%CI：0.139～0.471，P<0.01)为脑梗死严重程度的独立危险因素(表2)。以上有序Logistic回归通过了平行线检验，P=0.116>0.05，意味着以上的运行结果准确可靠。

2．3影响脑梗死预后相关因素分析在影响脑梗死预后单因素分析中发现，吸烟、脑梗死病情的严重程度、Lp-PLA2、年龄可能与预后相关(P<0.05，表3)，将这些变量进行二元Logistic回归分析发现，吸烟(OR=0.397，95%CI：0.16～0.984，P=0.046)、脑梗死病情的严重程度(OR=0.04，95%CI：0.009～0.167，P<0.01)、Lp-PLA2(OR=1.03，95%CI：0.986～1.067，P<0.01)为脑梗死患者预后不良的独立危险因素(表4)。

表2 脑梗死患者病情严重程度相关因素的多元有序Logistic回归分析Table 2 Multiple ordered Logistic regression analysisof factors related to the severity of the disease

表3 影响脑梗死预后的相关因素单因素分析Table 3 Single factor analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

注：#表示经SK正态性检验不服从正态分布，△表示经SK正态性检验服从正态分布

表4 影响脑梗死预后的相关因素二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

3 讨论

Lp-PLA2可以水解血小板活化因子和低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸。二者是促炎介质，可损伤血管内皮细胞，引起单核细胞浸润、泡沫细胞沉积、促进粥样斑块形成，使粥样斑块趋于不稳定，增加缺血性脑卒中的风险[8]。尽管大量研究调查了Lp-PLA2对卒中发病率的预测价值，但很少有研究关注其与临床严重程度和预后的关联。Lp-PLA2与卒中严重程度关系的机制尚不完全清楚，其中一个假设与炎症过程有关[2，15]。作为促炎酶，脑卒中后高Lp-PLA2可导致炎症级联和增强炎症反应，这可能造成更大的伤害[16]。另一个解释是高Lp-PLA2被发现参与动脉粥样硬化的发展[17]和斑块破裂[18]，可能与大动脉闭塞有关。一项467例首发缺血性脑卒中的研究[9]发现，急性缺血性脑卒中患者血清Lp-PLA2水平明显增高，显示Lp-PLA2水平能与缺血性脑卒中相关。一项对180名缺血性脑卒中患者、165名出血性脑卒中患者及105名对照者的研究[19]发现，3组Lp-PLA2水平差异均有统计学意义(P<0.05)；Lp-PLA2诊断缺血性脑卒中ROC曲线下面积为0.905，且Lp-PLA2水平与神经功能缺损严重程度呈正相关(P<0.05)。本研究显示，Lp-PLA2水平是脑梗死患者病情严重程度的独立危险因素，且为脑梗死患者预后不良的独立危险因素。考虑Lp-PLA2可能参与了急性脑梗死发病的病理过程，或可作为预测脑梗死严重程度的指标。

脑梗死是临床常见重症疾病，是威胁我国居民生命健康的主要因素之一，探讨影响脑梗死严重程度及预后相关因素具有重要意义[20-21]。ZHOU等[22]研究显示，Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中患者的入院严重程度独立相关。KARA等[23]在102名受试者的病例对照研究中发现，急性脑梗死患者神经损害程度和梗死面积越大，hs-CRP水平和Lp-PLA2活性越高。研究显示，尿酸、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是发生重型脑梗死的独立危险因素[24]。KWON等[25]研究显示，急性脑梗死患者血清Hcy含量明显高于对照组，且随着急性脑梗死患者NIHSS评分的增加，含量也明显升高。本研究显示，脑梗死病情严重程度与吸烟、年龄、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有关，多元有序Logistic回归分析显示Lp-PLA2、LDL、 Hcy、年龄、吸烟为脑梗死病情严重程度的独立危险因素(P<0.05)。吸烟、脑梗死病情的严重程度、Lp-PLA2、年龄可能与脑梗死患者预后不良相关，二元Logistic回归分析发现，吸烟、脑梗死病情严重程度、Lp-PLA2为脑梗死预后不良的独立危险因素。在校正了其他混杂因素后，LP-PLA2水平仍为脑梗死疾病严重程度及预后不良独立危险因素；另外，吸烟、年龄、Hcy、LP(a)、LDL水平也与脑梗死严重程度有相关性，表明血清Lp-PLA2水平高的脑梗死患者氧化应激程度重，动脉粥样硬化程度重，可能引起神经功能缺损程度更严重。

除传统的吸烟、高脂血症、高同型半胱氨酸血症因素外，血Lp-PLA2水平亦是脑梗死严重程度和不良预后的独立危险因素，或可作为标志物可用于快速诊断和预测脑梗死严重程度及预后。然而本研究尚存在一些不足之处，如Lp-PLA2水平和脑梗死复发及和患者远期预后关系，虽然本次研究为单中心研究，样本量偏小，但也在一定程度上阐明了Lp-PLA2水平和脑梗死严重程度及不良预后的相关性，为脑梗死的病情判断提供了一定的理论依据，但血清Lp-PLA2水平是否与脑梗死患者长期预后有关需进一步研究。