术前中性粒细胞/淋巴细胞比值及临床病理特征与胰腺癌根治术预后的相关性分析

任瑾，任贺，高春涛

（1.天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060；2.青岛大学附属医院免疫治疗科，青岛266000）

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，其病情进展迅速且预后差，现在位于美国癌症相关死亡率的第3 位，整体5 年生存率约为9%，且其发病率约等于致死率[1]。近些年在中国，胰腺癌的发病率逐渐上升，目前是第7 大常见肿瘤，且其位于癌症有关致死率的第9 位[2]。目前唯一可能治愈的方法是根治性切除，然而只有不足20%的患者有根治性切除或边界可切除的手术机会，超过80%的患者发现时因已发生局部进展或远处转移而失去手术机会[3]。并且不乐观的是，即使患者可行根治性切除，术后仍有部分患者发生早期复发或转移，据统计其中位生存期为 20～24 个月[4]，5 年生存率为 25%[5]。

目前对于根治性胰腺癌切除术后的患者，预后依据主要为TNM 分期、淋巴结转移、病理分化、肿瘤大小、神经侵犯，然而这些主要是通过术后病理检查获得的，并且该病种对现有的化学疗法、放射疗法和靶向疗法相对不敏感，因此人们对胰腺癌高效率的预后因素的识别越来越重视。

目前普遍认为炎症在肿瘤的进展中起重要作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）通过多项研究已经显示出其明确的预后价值。研究表明，NLR与结肠癌、肝癌、胃癌等消化系统恶性肿瘤的预后密切相关[6]，但是有效截止值并没有统一。本研究探讨在本临床中心术前NLR 在我院患者行胰腺癌根治术后的预后价值。

1 资料与方法

1.1 资料 收集回顾性分析2016 年1 月-2017 年12 月天津市肿瘤医院122 例行胰腺癌根治术患者的临床资料。纳入标准：（1）满足行胰腺癌根治术的条件且已行胰腺癌根治术。（2）患者手术后病理确定为胰腺导管腺癌。（3）所收集的血液学指标为术前1 周的结果。（4）患者临床资料完整。排除标准：（1）患者未行胰腺癌根治术。（2）围手术期死亡或术后因非肿瘤原因死亡。（3）术后病理非单纯的胰腺导管腺癌。（4）术前经过化疗、放疗等抗肿瘤治疗。（5）合并有其他部位的恶性肿瘤。（6）术前有急慢性炎症疾病或自身免疫性疾病。（7）患者合并严重的基础疾病。

1.2 研究方法 查阅所有患者病例资料，明确患者最终诊断及治疗，收集入组患者的术前1 周的血常规结果，计算得出NLR 值。电话随访后续治疗过程，依据影像学检查结果明确复发及转移时间。生存期从术后第1 天算起，至今仍存活患者记录其最后随访时间，随访终点为2019 年7 月，失联患者记录为失访。并根据ROC 曲线的结果，选取NLR 的最佳截止值，将患者分为低NLR 组和高NLR 组。

1.3 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计学软件对数据进行统计学分析。通过ROC 曲线分析得出NLR的最佳截止值。计数资料采用χ2检验，单因素生存分析采用 Kaplan-Meier 法，多因素生存分析以Cox比例模型进行，筛选出影响预后的独立危险因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理资料特征 在122 例患者中，截至最后随访期确定死亡者69 例，仍存活和失访者53 例，中位生存期为17 个月；其中大于61 岁者57 例，小于61 岁者65 例；男性患者有70 例，女性患者有52例；有饮酒史者29 例，无饮酒者93 例；有吸烟史者49 例，无吸烟史者73 例；有过敏史者17 例，无过敏史者105 例；胰头患者有87 例，胰颈体患者35 例；有被膜侵犯者有91 例，无被膜侵犯者31 例；有神经侵犯者88 例，无神经侵犯者34 例；组织分化较好者50 例，分化较差者72 例；肿瘤大于4 cm者24 例，肿瘤小于4 cm 者98 例；有淋巴结转移者52 例，无淋巴结转移者70 例；根据第7 版AJCC TNM分期，Ⅰ期和Ⅱa 期有70 例，Ⅱb 和Ⅲ期者52 例；CA19-9 大于 27 U/mL 者 59 例，小于 27 者 63 例。

2.2 NLR 截止值 根据ROC 曲线，当NLR 为2.0时，灵敏度0.571，特异度为0.808，约登指数为0.378，取2.0 为本研究NLR 的截止值。低NLR 组患者 49 例（40.2%），高 NLR 组患者 73 例（59.8%）。ROC 曲线如图1。

图1 预测最佳NLR 值的ROC 曲线Fig 1 ROC curve to predict the best NLR value

2.2 不同NLR 组间临床病理资料特征 根据NLR最佳截止值将患者分成低NLR 组（49例）和高NLR组（73 例）。与低 NLR 组相比，在高 NLR 组中发生淋巴结转移者较多、TNM 分期IIb 以上者较多、CA19-9＞27 者较多、胰头发病者居多（均 P＜0.05）。而年龄、性别、饮酒史、吸烟史、被膜侵犯、神经侵犯、组织分化、肿瘤大小两组间差异无统计学意义（均 P＞0.05），见表 1。

2.3 根治性切除胰腺癌预后单因素分析结果 年龄、饮酒史、神经侵犯、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、NLR 与胰腺癌根治术后的生存差有关（均P＜0.05）；组织分化与胰腺癌预后差有相关性趋势（HR=0.622，95%CI 0.38～1.018，P=0.059）；性别、吸烟史、肿瘤位置、被膜侵犯、CA19-9 与胰腺癌根治术预后在本研究中无明显相关性，见表2。

2.4 根治性切除胰腺癌预后多因素分析结果 将与预后有关的各个单因素纳入Cox 比例风险模型中，结论为年龄、饮酒史、神经侵犯、肿瘤大小、NLR为胰腺癌根治术预后的独立影响因素（P＜0.05）；TNM分期对胰腺癌预后有一定的预测价值（HR=7.04，95%CI 0.921~53.833，P=0.06），见表 3。

表1 不同NLR 患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between Patients with different NLR

2.5 两组NLR 的生存差异比较 NLR 与胰腺癌根治术的预后显著相关。低NLR 组患者术后中位生存期明显优于高NLR 组患者（27 个月vs.17 个月），且低NLR 组患者及高NLR 组患者至随访截止日生存率分别为 57.1%、34.2%，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

表2 根治性切除胰腺癌预后的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of prognosis of radical resection of pancreatic cancer

图2 不同NLR 患者的生存曲线Fig 2 Survival curves of patients with differenf NLR

3 讨论

胰腺癌的总生存期短，以往报道显示胰腺癌预后与肿瘤大小、分化、TNM 分期相关,且肿瘤直径越大、分化程度越低、TNM 分期越晚预后越差[7]。王卓等[8]报道淋巴结转移是胰腺癌的危险性因素。胰腺癌有嗜神经特性，有研究报道神经侵犯与胰腺癌的预后相关[9]。本研究通过Cox 比例风险模型得出肿瘤大小、神经侵犯、淋巴结转移、TNM 分期是预后的危险因素，此结果与以往研究结果一致；但是，淋巴结转移及TNM 分期不是独立影响因素，这可能与队列中其他混杂因素有关，也可能与本研究为小样本的单中心研究有关，需进一步扩大队列研究。

因NLR 在外周血中较易测量，并能直接反映全身宿主的炎症反应，所以NLR 逐渐被重视；并且，NLR 值较高时与多种肿瘤的不良预后密切相关，已在肺癌、结肠直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌在内的不同肿瘤内得到验证[6]。

众所周知，癌细胞会产生髓样生长因子，从而增加嗜中性粒细胞的产生。肺癌患者的中性粒细胞数升高与存活率降低有关[10]。另一方面，中性粒细胞可能通过多种机制促进胰腺癌的增殖和转移：Bausch 等[11]报道中性粒细胞能够分泌多种细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶9（MMP-9），它们可诱导肿瘤血管生成，从而促进胰腺癌的生长和转移。此外，中性粒细胞可能在胰腺癌的转移中起重要作用，因为它可以通过分泌弹性蛋白酶介导癌细胞的上皮-间质转分化（EMT）[12-13]。中性粒细胞可能通过抑制CD8+T 细胞而有助于建立胰腺癌的免疫抑制微环境[14]。鉴于上述这些原因，中性粒细胞增加预示不良预后是合理的。但是，对于分母而言，淋巴细胞参与胰腺癌的机制可能更为复杂：Fogar 等[15]报道胰腺癌患者循环中CD8+T 淋巴细胞增加，而Chang 等[16]的发现却恰恰相反，因此需要进一步调查以解决该争议。

NLR 在预后生物标志物中的作用现已得到深入研究，例如，在474 个胰腺癌的大型队列研究中，包括可切除和不可切除的病例，高NLR 是独立的不良预后因素。在ROC 曲线弯曲后执行多元Cox 分析，存在过度拟合数据的高风险[17]。最新大数据Meta 分析结果显示，NLR 是胰腺癌良好的预测指标，且低NLR 者预后较好；与高NLR 者相比，NLR 低的患者的肿瘤体积明显较小，分化程度更好，较多处于早期阶段和CA-199 水平低，这与本研究结果一致。但是，对于哪个NLR 临界值可以用于分层治疗选择，仍然存在相当大的差异[18-19]。在本研究中，通过ROC曲线确定2.0 为临界值。在多变量分析中，发现NLR与各临床数据之间存在统计学上的显著联系，并显示出其为独立影响因素。但是，在本研究中也存在一些限制。这是一项回顾性分析，没有前瞻性研究设计。术前NLR 的临界值应以前瞻性方式验证。总之，术前NLR 可为胰腺癌根治性切除术后总体生存提供重要的预后信息，并且应进一步地通过独立前瞻性试验来证实这些结果。