血清γ-谷氨酰转肽酶对稳定性心绞痛患者远期预后影响的临床研究

阎保伟，万亮辉，曹路，沈秀云，金冬霞，胡越成，张敬霞，丛洪良

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市胸科医院心内科，天津300222；3.天津市黄河医院心内科，天津300110）

γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transferase，GGT）在临床上常作为肝功能损伤、酒精性肝损害和胆道疾病的生化指标，其数值升高与肝功能受损有关。近些年随着对心血管疾病研究的不断深入，发现GGT 在人体中参与炎症反应，是人体氧化应激的生物标志物，在动脉粥样硬化形成和进展中具有促进作用，GGT 逐渐成为预测心血管疾病发生及病死风险的血清学指标[1-3]。但目前尚缺乏不同类型冠心病患者的GGT 水平研究以及GGT 含量对冠心病患者远期预后影响的研究。因此本研究基于病例数据库进行回顾性队列研究，以新发冠心病患者为研究对象，探讨GGT 含量对稳定性心绞痛患者远期预后的影响，为临床研究提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取 2014 年 1 月 1 日-12 月 31 日在天津市胸科医院心内科登记住院的患者为研究对象。入选标准。（1）经冠状动脉造影术首次诊断为冠心病的患者。（2）临床类型为稳定性心绞痛且经皮冠状动脉介入治疗的患者。（3）临床资料和生化检查数据完整。（4）按医嘱长期稳定的进行常规药物治疗。排除标准：（1）年龄大于100 或小于30 岁的患者。（2）合并恶性肿瘤。（3）既往有心脑血管或外周血管疾病。（4）严重肝肾功能不全、感染性疾病以及自身免疫性疾病。（5）酒精性肝病。（6）持续1 年以上无就诊记录。最终纳入295 例新发稳定性心绞痛患者为研究对象。本研究为回顾性队列研究，患者的临床数据资料为2014-2018 年的全部就诊记录，观察终点为出现临床终点事件、或最后一次就诊，随访时间中位数为4.06 年。

1.2 方法 提取病例数据库中患者的基本临床资料，包括人口学信息、既往病史以及诊疗信息等。所有患者均于住院第2 天清晨空腹抽取静脉血3 mL，采用Advia2400 型全自动生化分析仪（美国西门子公司），采用分光光度法测定GGT、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）。根据患者冠状动脉病变严重程度分为单支病变组、双支病变组以及三支病变组。根据患者是否出现MACE 分为事件组和非事件组。根据患者GGT 四分位数将患者分为4组：Q1组（GGT≤25 U/L）、Q2组（25＜GGT≤31 U/L）、Q3组（31＜GGT≤38 U/L）、Q4组（GGT＞38 U/L）。

在判别网络D中，首先对输入做几个stride=2的卷积，当特征映射的大小变为4×4时，则又一次对文本编码结果执行一个全连接层，降低其维度，将降维后的结果拼接到这个大小为4×4的特征映射上。然后做一个1×1卷积，1×1卷积基本上是在相同维度空间上的线性投影（输入和输出通道的数量相同）[15]，并通过一个4×4卷积以计算来自的最终分数。在判别网络中，每层都使用批量规范化（Batch Normalization）和Leaky-Relu激活函数。

1.3 诊断标准和临床终点事件的确定 冠心病诊断标准：所有患者入院时均经冠状动脉造影检查，其检查结果由2 位经验丰富的中级或以上职称医师共同判断，当造影检查结果显示左主干、左回旋支、左前降支、右冠状动脉中的任何一支血管狭窄程度≥50%即可确诊为冠心病。本次研究的临床终点事件为主要不良心血管事件（MACE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭再住院、复发性心绞痛、靶血管血运重建。

原来，琵琵仙早就爱上了年过四十的铁头大哥。铁头大哥妻子早逝，儿子年幼，因无妻室，生活多艰。但他对亡妻用情很深，这多年来拒绝再娶。琵琶仙多次表明心迹，愿为其子继母，均被铁头拒绝。今晚掌灯时分，铁头大哥又来闹春楼，把寄养在此的儿子接走了。因为一片痴情再次被大哥拒绝，琵琶仙很是伤心。说到动情处，琵琶仙声泪俱下，悲痛欲绝。

2.2 不同冠状动脉病变严重程度患者组间GGT 含量比较 不同冠状动脉病变程度患者的GGT 含量不同，差异有统计学意义（F=9.684，P＜0.01）；进一步两两比较发现，三支病变组[（40.74±7.78）U/L]均高于双支病变组[（28.81±7.37）U/L]和单支病变组[（26.53±6.88）U/L]，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但双支病变组和单支病变组之间的差异无统计学意义（均 P＞0.05）；单支病变组（17/96，17.71%）、双支病变组（40/138，28.99%）和三支病变组（29/61，47.54%）之间MACE 事件发生率差异有统计学意义（Z=3.9012，P＜0.001）。

表1 Cox 回归分析变量赋值Tab 1 Cox regression analysis of variable assignment

2 结果

2.3 MACE 事件发生的单因素和多因素Cox 回归分析 首先对主要研究因素进行Kaplan-Meier 检验，对满足比例风险假定的变量进行单因素Cox回归分析，结果显示，GGT、年龄、高血压、TC、LDL-C、ALT 和冠状动脉病变支数对稳定性心绞痛患者远期发生MACE 事件的影响均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。对单因素分析中有意义的变量进行多因素Cox 回归分析，结果显示，GGT、年龄、高血压、TC 以及冠状动脉病变支数对稳定性心绞痛患者远期发生MACE 事件的影响均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

1.4 统计学分析 采用SPSS20.0 统计软件进行数据的统计分析。对于不符合正态分布的资料采用中位数表示。符合正态分布的计量资料采用表示，两组比较采用t 检验，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法。计数资料采用构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的两组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。采用Cox 比例风险回归模型分析冠心病患者发生MACE 的影响因素，并计算风险比和95%置信区间，变量赋值见表1。

考虑到协同成员间关联关系存在一定的模糊性，为进一步确定w(pipj)与W(pipj)，本文采用三角模糊数方法[18]将专家对协同成员之间各种关系给出的评价语言变量转化为三角模糊数。本文假设专家具有相同的重要程度，令评价专家集为Ex={Exl|l=1,2,,Ω}，评价语言变量集为Θ={Θθ|θ=0,1,,l-1}，其包含奇数个评价语言变量。

表2 有MACE 事件组和无事件组冠心病患者基线指标比较Tab 2 Comparison of baseline indicators between patients in the MACE event group and those in the non-event group

2.1 基本情况 本次研究共纳入295 例稳定性心绞痛患者，其中男性 209 例（70.85%），女性86 例（29.15%）；年龄 32～86 岁，平均（53.2±12.6）岁；研究对象观察时间中位数为4.06 年。观察期间发生MACE 事件者86 例，发生率为29.15%，其中心力衰竭再住院25 例（29.07%），非致死性心肌梗死14 例（16.27%），靶血管血运重建 13 例（15.12%），心源性死亡和非致死性卒中均为12 例（13.95%），复发性心绞痛10 例（11.63%）。MACE 事件组和无事件组2组患者入院时的性别分布、糖尿病患病情况、TG、HDL-C 和AST 含量之间的差异均无统计学意义（均 P＞0.05）；MACE 事件组的年龄、高血压患病率、TC、LDL-C、ALT 和 GGT 水平均高于无事件组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

肥厚性心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）为临床常见性疾病，是以心室腔进行性缩小、心肌进行性肥厚为主要特征，以舒张期顺应性降低、左心室血液充盈受阻为病理特点的心肌疾病，临床表现主要有呼吸困难、心律失常及心绞痛等，但是由于临床表现缺乏典型性，给临床诊断带来困难[1-3]。为了进一步对肥厚性心肌患者的检查方法进行分析探讨，笔者对2016年1月—2018年3月在我院接受治疗的48例肥厚性心肌患者进行回顾性研究，现报道如下。

表3 冠心病患者发生MACE 事件的单因素Cox 回归分析Tab 3 Univariate Cox regression analysis of MACE events in patients with coronary heart disease

表4 冠心病患者发生MACE 事件的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of MACE events in patients with coronary heart disease

3 讨论

GGT 是一种包含巯基结构的线粒体酶，由肝脏系统产生，广泛分布于人体各组织器官中，可裂解细胞外谷胱甘肽（G-SH）或其他谷氨酰胺化合物。GGT 在人体内主要通过转肽、自转肽、水解3 种反应参与G-SH 的代谢，在维持体内G-SH 的稳态和抵御机体氧化应激方面发挥重要作用[4]。血清GGT活性的测定被广泛应用于肝脏和梗阻性胆道疾病的诊断，当肝胆系统出现疾病时，通常会引起GGT水平的升高[5]。

随着对GGT 生物学功能研究的进一步深入，越来越多的研究开始集中于GGT 对代谢性疾病的影响。流行病学研究显示，GGT 活性水平升高与多种代谢性疾病危险因素相关，包括糖尿病、代谢综合征、全身炎症、氧化应激等[1,6]。国内诸多研究已证实，GGT 含量与冠状动脉病变严重程度存在明显的相关性。毛玉等[7]研究分析急性冠状动脉综合征患者血管狭窄程度与血清GGT 之间的相互作用，结果发现，GGT 与Gensini 评分呈显著正相关。同样张放等[8]研究也发现，在校正其他危险因素之后，Gensini评分与血清GGT 水平存在剂量-反应关系。虽然目前的研究已经证实血清GGT 水平与冠状动脉病变程度有关，但是国内关于GGT 含量对冠心病患者远期预后影响的研究相对较少。因此本研究基于病例数据库进行回顾性队列研究，结果显示，三支病变的患者血清GGT 水平高于双支病变和单支病变患者；并且随访观察发现，发生MACE 的稳定性心绞痛患者的GGT 水平高于无事件的患者，进一步运用Cox 回归分析显示，在调整了其他危险因素后，稳定性心绞痛患者发生MACE 的风险随着血清GGT水平的升高而增加。一项基于Framingham 心脏研究队列的研究显示，与第1 个四分位数相比，GGT 含量在第4 个四分位数的研究对象心血管疾病的发生率从10.5%上升到了23.8%，调整后的HR 为1.13（P＜0.01）[3]。Ruttmann 等[9]研究发现，血清 GGT含量越高，心血管疾病死亡风险就越高，较高含量的GGT 患者死于心血管疾病的风险是正常水平患者的1.5 倍。与本研究结果类似。

GGT 与心血管疾病的关联可能与GGT 参与各种氧化反应有关。Paolicchi 等[10]利用免疫组化技术在冠状动脉斑块内观察到大量的GGT 聚集，而GGT 在动脉粥样硬化斑块形成过程中起到预氧化作用。其机制可能为，GGT 在参与氧化还原反应水解G-SH 时，产生甘氨酸，而甘氨酸是较强的还原剂，在Fe3+还原成Fe2+过程中产生大量的活性氧簇，使LDL-C 氧化，从而促进斑块的形成和破裂[11-12]。

综上所述，在校正了其他危险因素后，高水平的GGT 能够影响稳定性心绞痛患者远期预后。然而，本研究属于回顾性队列研究，不能得到较为全面的随访数据，并且本研究仅纳入了稳定性心绞痛的患者，没有分析其他临床类型的患者，因此结果可能存在一定的偏倚，下一步仍需大规模的前瞻性队列研究以及病理生理学研究确定GGT 与疾病的关系。