脓毒症患者急性心肌损伤的危险因素分析

郝迪，陈兵

（天津医科大学第二医院ICU，天津300211）

脓毒症（sepsis）是急诊和重症监护医师常见的疾病，其发病率高，病死率高，造成经济负担重[1]。而有超过40%的脓毒症患者合并心功能障碍，其病死率升高到70%～90%[2]。肌钙蛋白I（cardiactroponin I，cTnI）被认为是最特异的生物标志物，广泛用于检测心肌损伤。在脓毒症以及脓毒性休克时cTnI 水平明显升高，且与心肌受损程度成正比[3]。有研究表明，肌钙蛋白是脓毒症患者病死率的重要预测因子[4]，且院内病死率随cTnI 的升高而升高[5]。本研究对于发生急性心肌损伤的脓毒症患者进行回顾性研究，探讨发生心肌损伤的危险因素，为减少或减轻心肌损伤的发生提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017 年1 月-2018 年 12 月于天津医科大学第二医院ICU 住院治疗的209 例脓毒症患者为研究对象。所有患者均符合中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南的诊断标准，即对于感染或者可疑感染患者，且其序贯器官衰竭（SOFA）评分较基线上升≥2 分。脓毒性休克为在脓毒症的基础上，存在持续性低血压，在充分容量复苏后还需要血管活性药物维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以及血乳酸浓度＞2 mmol/L[6]。排除标准：（1）急性和慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心肌病、心脏瓣膜病、心肺复苏、除颤及复律、心脏手术患者。（2）肺栓塞、主动脉夹层、慢性贫血、慢性肾脏病、烧伤、恶性肿瘤、创伤患者。（3）妊娠及哺乳期、精神病、HIV 患者。（4）ICU 住院时间＜24 h。

1.2 研究方法 所有患者入院后立即采血进行实验室检测，并记录患者的基本资料、生命体征以及生存结局等情况。主要观察指标为年龄、性别、入院时体温、心率、呼吸频率、MAP、外周静脉白细胞计数（white blood cell，WBC）、血红蛋白 （hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet，PLT）、血清降钙素原（procalcitonin，PCT）、血清钠离子、钾离子、钙离子、谷丙转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、总胆红素(total bilirubin，TBil）、血清肌酐（creatinine，Cr）、动脉血pH 值、氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、氧合指数、乳酸（lactate，Lac）、凝血酶原时间（prothrombin，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）、凝血酶时间 （thrombin time，TT）、D 二聚体、cTnI、28 d 生存结局。根据入院时化验是否出现cTnI升高（＞0.02 ng/mL）将患者分成心肌损伤组（120 例）和无心肌损伤组（89 例）。此外，再将患者按照脓毒症严重程度分成脓毒症组（176 例）和脓毒性休克组（33 例）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用表示，组间比较应用t 检验；非正态分布的计量资料用中位数及四分位数表示，组间比较应用非参数秩和检验；计数资料以例数（构成比）表示，组间比较应用χ2检验。组间比较有统计学差异的指标采用Logistic 回归多因素分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心肌损伤组与非心肌损伤组脓毒症患者病死率比较 209 例患者中，非心肌损伤组89 例，心肌损伤组120 例，心肌损伤发病率为57.4%；非急性心肌损伤组28 d 病死率为20.2%（18/89），急性心肌损伤组28 d 病死率为35.8%（43/120），两组病死率差异有统计学意义（χ2=6.024，P=0.014），见表 1。

表1 2 组患者死亡率比较Tab 1 The comparison of mortality rates between two groups

2.2 两组脓毒症患者基本资料及临床数据比较 不同感染部位及基础疾病对两组患者造成心肌损伤的差异没有统计学意义（均P＞0.05），心肌损伤组与非心肌损伤组患者疾病严重程度的差异有统计学意义（P=0.007），见表2。两组患者入院时体温、心率、WBC、PCT、血清钠离子、ALT、AST、Cr、Lac 等比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。与非心肌损伤组相比，心肌损伤组上述指标均有明显升高，见表3。209例患者中有69 例接受心脏彩超检查，两组患者心脏彩超结果与是否有心肌损伤的差异没有统计学意义（P＞0.05），见表 4。

2.3 脓毒症和脓毒性休克患者数据比较 按照脓毒症严重程度再次进行分组，其中 WBC、PCT、cTnI、pH、血乳酸、预后的差异有统计学差异（均P＜0.05），见表5。

表2 2 组患者基本资料比较Tab 2 Comparison of basic data between two groups

表3 2 组患者临床数据比较[，M（P25～P75）]Tab 3 Comparison of clinical data between two groups[，M（P25～P75）]

表3 2 组患者临床数据比较[，M（P25～P75）]Tab 3 Comparison of clinical data between two groups[，M（P25～P75）]

项目 无心肌损伤组（n=89） 心肌损伤组（n=120） P入院体温/℃ 36.857±0.931 37.219±1.196 0.019入院HR/（次/min）95.15±22.164103.33±21.4770.008入院RR/（次/min）23（18～27）23（19.25～29.75）0.151入院收缩压/（mmHg）131.18±22.843124.82±31.0180.104入院舒张压/（mmHg）73.8±14.24970.81±18.4070.204入院MAP/（mmHg）92.93±15.4588.81±20.70.116 WBC/（×109/L）11.015±5.414.4±7.10 Hb/（g/L）117.44±26.034112.82±23.3940.187 PLT/（×109/L）177.65±90.336176.23±110.0710.921 PCT/（ng/mL）2.375（0.347～6.470）5.69（0.677～23.394）0.002 Na/（mmol/L）135（130.05～141.35）138.2（133.6～142.1）0.024 K/（mmol/L）3.8（3.5～4.2）3.8（3.4～4.3）0.911 Ca/（mmol/L）1.936±0.2441.993±0.1560.158 ALT/（U/L）23（14.20～32.55）31（15.8～49.4）0.015 AST/（U/L）25.9（18.3～42.3）35（26～74）0 Tbil/（μmol/L）18.3（11.7～28.7）15.2（9.7～27.0）0.282

续表3

表4 2 组患者心脏彩超比较Tab 4 Comparison of echocardiography results of two groups

表5 脓毒症和脓毒性休克患者数据比较Tab 5 Comparison of clinical data between sepsis and septic shock

2.4 急性心肌损伤危险因素的Logistic 回归分析 将心肌损伤组和无心肌损伤组组间比较有统计学差异的指标应用Logistic 回归多因素分析，结果提示白细胞升高（OR=0.913，P=0.002）、血钠升高（OR=0.951，P=0.029）为心肌损伤的独立危险因素，见表6。

表6 心肌损伤危险因素的Logistic 回归多因素分析Tab 6 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for myocardial injury

3 讨论

脓毒症患者常常合并有心功能障碍，积极处理原发病可能逆转心功能障碍。患者收住院后，积极采取经验性抗感染治疗，并在启动抗菌药物治疗前进行微生物培养，在药敏结果明确或者症状改善后进行降阶梯治疗。对于脓毒性休克患者尽早开始体液复苏，血管活性药物首选去甲肾上腺素。并且针对不同患者的病情加用呼吸机辅助呼吸，或者进行连续性肾脏替代疗法来控制及改善病情。

本研究209 例患者入院发生心肌损伤人数为120 例，发病率为57.4%，与已有的研究结果一致[7]。此外，两组患者的疾病严重程度有统计学差异，且脓毒性休克患者cTnI 水平高于脓毒症患者。脓毒症的严重程度影响患者预后，患者脓毒症的严重程度与感染严重程度相关。本研究Logstic 回归结果提示，WBC 升高以及血清钠离子水平升高是脓毒症急性心肌损伤的独立危险因素。这与脓毒症导致心功能障碍的机制是相符合的。

对于脓毒症导致心功能障碍机制的研究，在早期的假设中，是由于冠状动脉血流减少而引起心肌缺血造成的[8]。但是后来的研究发现，脓毒症心功能障碍患者的冠状动脉血流未有减少，甚至略有升高[9]。目前认为炎症反应失衡是脓毒症造成心肌损伤最主要的机制之一[10]。外周循环以及心肌局部的大量炎性因子会直接或间接引起损伤心肌，造成心肌结构和功能异常，最终导致心功能障碍[11]。脓毒症患者炎性反应失衡，大量炎性因子释放如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β 等，通过不同的信号通路如 Toll 样受体（TLR）4/核因子（NF）-κB 等，对心肌细胞产生抑制作用[12-13]。促炎因子还通过诱导产生过量一氧化氮（NO），降低肌原纤维对钙的反应敏感性、抑制β-肾上腺素能信号转导、下调β-肾上腺素能受体、线粒体功能障碍导致心肌功能障碍[14]。此外，炎性因子激活内皮细胞，促使血管内皮黏附蛋白脱落，导致内皮细胞肿胀，细胞膜通透性增加，造成组织损伤[15]。有研究证实，抗炎因子IL-22 表达可以保护心肌组织的完整性，揭示了IL-22/IL-22受体1 轴在心肌修复中的免疫保护作用[16]。本研究证实WBC 升高是脓毒症急性心肌损伤的独立危险因素，提示脓毒症患者的炎症反应是导致脓毒症心肌损伤发生的重要原因。

此外，本研究提示，血清钠离子升高是脓毒症急性心肌损伤的独立危险因素。有研究表明，高钠血症与卒中和心血管疾病密切相关，可以作为死亡率和心血管疾病风险的指标[17]。Fisher 等[18]研究表明，急性蛛网膜下腔出血后高钠血症与不良的心脏结局相关，如左心室收缩功能障碍、心肌酶升高、肺水肿和死亡。高钠血症对心功能障碍的实际病理生理学机制尚不清楚，有假设提出细胞外钠升高导致心肌细胞内更多的钙离子通过细胞膜上的钠钙泵排出细胞[19]，导致细胞内可用于心肌细胞收缩的钙水平降低，导致负性肌力作用。除此之外，还有研究发现，脓毒症可造成Na+内流障碍，影响心肌的收缩力，从而发生高钠血症[20]。因此，虽然血钠水平对心肌损伤的具体病理机制需要进一步研究，在临床上可依据本项研究，对脓毒症心肌损伤患者的电解质水平进行干预，及早纠正电解质紊乱，减轻心肌损伤。

综上所述，WBC 升高以及血清钠离子升高是脓毒症急性心肌损伤的独立危险因素。虽然对于脓毒症心功能障碍的发病机制尚不清楚，且尚未有研究血清钠离子与其发病之间的关联，但是本研究有一定的指导意义，促使临床医生及早控制患者感染，及时纠正电解质紊乱。本研究尚有不足之处，如为单中心研究，样本量较小等，需要进一步多中心大样本研究来验证结果，以便更好的评估脓毒症患者心肌损伤的危险因素。