HIV感染后接种乙肝疫苗应答反应情况的研究

黄丽静 姚钦江 蒋春燕 李锡芳

[摘要] 目的 研究HIV感染者接种乙肝疫苗后的免疫应答反应情况。方法 方便选取2017年2月—2019年4月该院感染科门诊40名健康体检者为健康对照组，均经检查HBsAg、抗-HBs均阴性，选取同期关爱门诊收治的40例HIV感染者为HIV感染组，两组分别在0、1、6个月给予三角肌肌内注射重组乙肝疫苗（酵母）10 μg/次，疗程结束后1个月内，检测两组患者抗-HBs水平，高于10 mlU/mL即为阳性，HIV感染组患者检测外周血CD4+T淋巴细胞计数。 结果 两组阳转率（87.50% vs 77.50%）比较，差异无统计学意义（χ2=1.385，P>0.05），HIV感染组中CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL者26例，CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL者14例，按标准方案接种乙肝疫苗后，两组阳性率分别为88.50%（23/26）和57.10%（8/14），差异有统计学意义（χ2=4.991，P<0.05）。结论 健康人群和HIV感染者接种乙肝疫苗后的免疫应答情况基本一致，但CD4+T淋巴细胞计数越低，接种乙肝疫苗后免疫反应越差。

[关键词] HIV感染;乙肝疫苗;免疫应答

[Abstract] Objective To study the immune response of HIV-infected patients after receiving hepatitis B vaccine. Methods From February 2017 to April 2019， 40 healthy medical examiners in the outpatient department of the hospital were convenientselected as the healthy control group， and all of them were negative for HBsAg and anti-HBs. The 40 HIV-infected patients admitted to the outpatient clinic during the same period were selected as the HIV-infected group， the two groups were given intramuscular injection of recombinant hepatitis B vaccine （yeast） 10 ug/time at 0， 1， and 6 months. The anti-HBs levels in the two groups were detected within 1 month after the end of the course of treatment， higher than 10 mlU / mL was positive. Patients in the HIV-infected group were tested for peripheral blood CD4+ T lymphocyte counts. Results There was no significant difference in positive conversion rate （87.50% vs 77.50%） between the two groups（χ2=1.385， P>0.05）. There were 26 cases of CD4+ T lymphocyte counts in the HIV infection grou P>200/μL. There were 14 cases with CD4+ T lymphocyte counts less than 200 / μL. After the hepatitis B vaccine was administered according to the standard protocol， the positive rates of the two groups were 88.50% （23/26） and 57.10%（8/14）. The difference was statistically significant. significance （χ2=4.991， P<0.05）. Conclusion The immune response of HBV vaccine in healthy people and HIV-infected patients is basically the same， but the lower the CD4+ T lymphocyte count， the worse the immune response after HBV vaccine.

[Key words] HIV infection; Hepatitis B vaccine; Immune response

随着乙肝疫苗的问世，国家免费免疫规划程序接种乙肝疫苗政策的出台，乙肝病毒传播得到有效的遏制，但因个体因素、机体免疫等多方面的差异，并不是每个人按國家免疫规划疗程接种乙肝疫苗后均能出现抗-HBs抗体阳转。尽管国内已有诸多不同乙肝疫苗接种方案的研究，如加大疫苗剂量或改变接种时间等，受地域、人种、样本量等影响，目前仍未有统一定论[1]。对于HIV感染者，是否适合接种乙肝疫苗或接种乙肝后是否出现免疫应答反应，目前研究较少，现仍未有统一定论。该文方便选取2017年2月—2019年4月该院40名健康体检者和40例HIV感染者，旨在研究HIV感染人群接种乙肝疫苗后应答情况的研究，为HIV感染者接种乙肝疫苗提供理论依据，现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

方便选取该院感染科门诊40名健康体检者为健康对照组，均经检查HBsAg、抗-HBs均阴性，并查HBV-DNA排除隐匿性肝炎，其中男性18名，女性22名;平均年龄（42.5±7.2）岁，平均体重（54.8±7.28）kg。选取同期关爱门诊收治的40例HIV感染者为HIV感染组，诊断符合2006年中华医学会感染病学会艾滋病学组颁布的《艾滋病诊疗指南》的诊断标准，亦均查HBsAg、抗-HBs均阴性，并查HBV-DNA排除隐匿性肝炎，接种疫苗时无急性发作的严重艾滋病指征性疾病，无疫苗过敏史，其中男性26例，女性14例;平均年龄（43.8±6.9）岁;平均体重（55.4±7.64）kg。该研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。两组年龄等资料差异无统计学意义（P>0.05），可以对比研究。

1.2  接种疫苗方案

健康对照组和HIV感染组均按标准接种方案分别在0、1、6个月给予三角肌肌内注射重组乙肝疫苗（酵母），10 μg/次。若患者接种过程中发生急性发热，推迟注射疫苗，直到患者病情稳定之后再注射。

1.3  实验室检查

疗程结束后1个月内，检测两组患者乙肝五项（乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）水平、HBV-DNA水平，HIV感染组患者检测外周血CD4+T淋巴细胞计数。

采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测，抗-HBs滴度高于10 mlU/mL即为阳性，HBV-DNA检测采用荧光定量PCR法进行检测，外周血CD4+T淋巴细胞计数检测采用流式细胞术。

1.4  统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计数资料用[n（%）]表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  健康组与HIV感染组接种疫苗后应答情况

两组阳转率（87.50% vs 77.50%）比较，差异无统计学意义（χ2=1.385，P>0.05），见表1。

2.2  不同CD4+T淋巴细胞组接种疫苗后应答情况

HIV感染组中CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL者26例，CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL者14例，按标准方案接种乙肝疫苗后，两组阳性率分别为88.50%（23/26）和57.10%（8/14），差异有统计学意义（χ2=4.991，P<0.05），见表2。

3  讨论

乙型肝炎疫苗作为减毒活疫苗，接种后作为抗原刺激人体B细胞发育为浆细胞，产生抗-HBs。抗-HBs是保护性抗体，当机体再次接触HBV时，可保护机体免于HBV感染。人体如无抗-HBs，则容易感染HBV。目前对接种乙肝疫苗后免疫不应答的机制尚未明确，有研究表明可能与MHC的多态性、特异性辅助性T细胞活化等有关[2-4]，且宋玉国等[5]对乙肝疫苗接种后不应答的研究中发现， TCR Vβ基因克隆化有助于活化CD4+T淋巴细胞，诱导抗-HBs的产生。从生物学角度讲，这可能人类白细胞抗原的多态性不平衡有关。人类免疫缺陷病毒（HIV）主要攻击机体CD4+T淋巴细胞，使其数量及活性等遭受破坏，打破机体免疫平衡。有学者发现，HIV感染者初始抗病毒钱的CD4+T淋巴细胞水平并不是乙肝疫苗接种后免疫应答效果的独立预测因素，HIV感染者对乙肝疫苗接种后的无或低反应，主要原因是HIV病毒辅助、体液免疫和细胞免疫的损伤、HIV/HCV合并感染或年龄的增长[6]。故从理论上看出，特异性辅助T细胞数量与质量的下降，有可能导致乙肝疫苗接种后的免疫不应答。

国外一项研究[7]表明，HIV感染者通过接种乙肝疫苗获得抗-HBs的水平>10 mIU/mL就有持续保护作用，感染乙肝的风险较接种后无反应人群降低50%，且经过7 d的追踪发现，产生抗体的人群虽然有部分发生急性乙肝感染，但均未发展为慢性乙肝。HBV与HIV存在相同的感染途径，且抗HIV药物肝肾毒性较大，又与抗HBV药物存在交叉耐药，如HBV/HIV合并感染，则容易导致疾病加速进展，病死率高。故HIV感染者接种乙肝疫苗，降低HBV/HIV合并感染的机率，可为后续高效抗逆转录治疗提供有效的、安全的保障。

该研究按照国家免疫规划接种，按0，1，6月于三角肌内接种10 μL重组乙肝疫苗，接种后1个月测抗-HBs水平，以抗-HBs>10mIU/mL为阳性。健康组抗-HBs阳转率为87.50%，HIV感染者组抗-HBs阳转率为77.50%，虽然健康组阳转率高于HIV感染组，但两者之间无统计学差异（P>0.05），表明健康者与HIV感染者接种乙肝疫苗后的免疫应答反应基本一致。但在研究结果中，发现健康组接种乙肝疫苗后抗-HBs滴度明显比HIV感染人群升高。出现上述结果，可能原因：①样本量少，HIV感染者部分选自依从性良好的、已启动HAART人群，不能反应总体水平;②HIV感染者在疾病不同时期，CD+T淋巴细胞水平相差大，研究样本中未能按CD4+T淋巴细胞计数进行分层，入选组中，HIV感染者CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL数量较多。故所选样本可能有所偏差。

在既往研究已證实，与HBsAg有关的免疫应答水平受多种因素影响，其中，T淋巴细胞的辅助作用是必不可少的重要因素。在深入对CD4+T淋巴细胞计数分层的研究中发现，CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL组抗-HBs阳转率为88.50%，高于CD4+T淋巴细胞计数<200个/μLB组抗-HBs阳转率为57.10%，两者之间差异有统计学意义（P<0.05），表明不同的CD4+T淋巴细胞水平，接种乙肝疫苗后免疫应答强度不同。CD4+T淋巴细胞计数高者，接种乙肝疫苗后抗-HBs阳转率高，能有效保护机体免受HBV感染。

以上研究结果与张仁芳等[8]不尽一致，其结果表明，HIV-1阳性者与HIV-1阴性者接种乙肝疫苗后相比，前者血清转换率和抗-HBs水平降低，以CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL更甚。出现此结果，考虑样本量小且CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL入主病例亦少有关。但两者均有一致性指向，即CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL的HIV感染者接种乙肝疫苗后的免疫应答情况均不理想。

虽然HIV-HBV国际委员会及多个国家强烈建议CD4+T淋巴细胞计数≥200个/μL的HIV感染人群予以乙肝疫苗接种[9-10]，但并未得到广泛覆盖，且较多HIV感染者发现时已进入AIDS，如果不及时有效的预防接种，一旦感染HBV，对后期疾病进展及抗病毒治疗药物选择等方面均有诸多影响。国内对HIV感染后乙肝疫苗接种的研究甚少，如何选择适合的时机，适合的剂量，合适的时间，对HIV感染者进行乙肝疫苗接种仍是难题，仍有待扩大样本量进行更深入的研究，减少HBV/HIV合并感染几率，为HAART保驾护航。

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（收稿日期：2019-12-13）