加味薏苡附子败酱散联合非布司他治疗高尿酸血症33例临床研究

黎雾峰 赵方方 黄 芳 杨雪军

（1.上海中医药大学附属第七人民医院，上海200137；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海201203）

高尿酸血症（HUA）是一种由于嘌呤代谢异常而引起的代谢性疾病。越来越多的研究表明，HUA与代谢综合征、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管意外、慢性肾功能衰竭密切相关[1-3]。目前西医治疗本病多使用促尿酸排泄或抑制尿酸生成药物，主要为非布司他、别嘌醇、苯溴马隆等3种，虽然服用简便，疗效明确，但存在副作用多、中重度肾功能不全禁用、尿酸迅速下降过程中易诱发痛风等问题。薏苡附子败酱散方出自《金匮要略》，原为肠痈专方，后用于皮肤、消化、呼吸、妇科等多科病症，对于阳虚而夹湿寒瘀热诸邪，异病而同治[4-5]。本研究我们观察了加味薏苡附子败酱散联合小剂量非布司他对脾阳不足、湿热痹阻型高尿酸血症患者血尿酸、中医证候的影响，并与足量非布司他组进行比较，同时观察停用西药4周后，血尿酸的维持情况，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年8月至2018年4月上海市第七人民医院确诊为HUA且符合“脾阳不足、湿热痹阻”证候的患者68例，按就诊顺序编号用随机数字表法分为治疗组与对照组，研究期间因转院和死亡脱落2例，最终每组33例。治疗组男31例，女2例；平均年龄（51.21±12.13）岁；基础血尿酸（567.42±54.65）μmol/L。对照组男32例，女1例；平均年龄（50.48±12.29）岁；基础血尿酸（558.30±56.35）μmol/L。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会批准同意，批件号：2018-608-37-01。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 HUA诊断标准参考《高尿酸血症的发病机制与分型诊断》[6]拟定。在正常嘌呤饮食下，非同日的2次随机空腹血尿酸水平，男子＞416.5 μmol/L（即7.0 mg/dL），女子＞357.0 μmol/L（即6.0 mg/dL）。

1.2.2 中医证候诊断标准 参考《中医病证诊断疗效标准》[7]及《中医辨证学》[8]中“脾阳不足、湿热痹阻”证诊断标准。主症：关节红肿热痛，头重身困。次症：倦怠乏力，口干多汗，便艰或溏薄。舌脉：舌质胖嫩或有齿痕，苔腻或白或黄，脉濡滑或数。具备主症1项，次症2项，参考舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准 符合高尿酸血症诊断标准和脾阳不足、湿热痹阻证辨证标准；年龄在18～75岁；近3个月内未参与其他临床药物研究或已经过有效的药物洗脱期；签署知情同意书，自愿参加本研究。

1.4 排除标准 备孕、妊娠及哺乳期的妇女；严重肾功能不全及透析患者；合并严重原发性疾病、恶性肿瘤、传染病及导致消耗增加的疾病者；药物引起的继发性高尿酸血症患者；未按规定用药或未完成研究计划致资料不全者。

2 治疗方法

2.1 治疗组 予加味薏苡附子败酱散中药汤剂口服。药物组成：薏苡仁30 g，败酱草30 g，熟附片3 g，白术15 g，茯苓30 g，萆薢12 g，威灵仙12 g，虎杖30 g。水煎服，每日1剂，早晚各服200 mL。非布司他（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20130058，40 mg/片）20 mg/d，1次/d。前4周中药汤剂联合西药口服，后4周停用西药，仅服用中药汤剂。

2.2 对照组 予非布司他，40 mg/d，1次/d。连续服用4周后停药观察4周。

2组患者治疗期间如痛风急性发作，根据其耐受情况，选用秋水仙碱或非甾体消炎药对症处理，如发作剧烈且口服药物疗效欠佳，在排除反指征的情况下，可使用糖皮质激素。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 血尿酸 分别于治疗前和治疗4周、8周后使用尿酸酶过氧化物偶联法检测2组患者血尿酸。

3.1.2 中医证候积分 分别于治疗前和治疗4周、8周后统计2组患者中医证候积分。主症关节红肿热痛、头重身困，按无、轻、中、重度，分别记为0、3、6、9分；次症倦怠乏力、口干多汗、便艰或溏薄，按无、有，分别记为0、2分；舌脉按舌质胖嫩或有齿痕、苔腻或白或黄、脉濡滑或数的有、无，分别记为0、2分。

3.1.3 甘油三酯 分别于治疗前和治疗4周后使用游离甘油法检测2组患者甘油三酯水平。

3.1.4 不良反应 统计2组患者治疗期间痛风发作次数，以至少1个关节出现红肿热痛表现，并除外感染、外伤等其他因素为标准。治疗前后检测2组患者谷丙转氨酶、血肌酐、血常规，并记录各项不良反应。

3.2 中医证候疗效判定标准 临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，证候积分减少不足30%。

3.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析。计量资料采用（x-±s）进行描述。正态分布者采用 t 检验，组内比较采用配对样本 t 检验，组间比较采用两样本 t 检验；非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者治疗前后血尿酸水平比较 治疗前2组患者血尿酸水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗4周后，2组患者血尿酸水平明显低于治疗前（P＜0.01），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组停药4周后血尿酸水平较治疗4周时明显反弹（P＜0.05），但仍显著低于治疗前（P＜0.01）；治疗组治疗8周后血尿酸水平稍有反弹，但与治疗4周时比较差异无统计学意义，且明显低于对照组（P＜0.05）。

表1 治疗组与对照组治疗前后血尿酸水平比较 单位：μmol/L

3.4.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 2组患者治疗前中医证候积分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗4周后2组患者中医证候积分均明显低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01），治疗组评分明显低于对照组（P＜0.01）。对照组停药4周后中医证候积分较治疗4周时明显反弹（P＜0.05），但仍明显低于治疗前（P＜0.05）；治疗组治疗8周后中医证候评分与治疗4周时比较无统计学差异（P＞0.05），且明显低于对照组（P＜0.01）。

表2 治疗组与对照组治疗前后中医证候积分比较 单位：分

3.4.3 2组患者治疗4周后甘油三酯比较 治疗组治疗前甘油三酯水平为（21.09±3.08）mmol/L，治疗后为（8.48±4.15）mmol/L，明显低于治疗前（P＜0.01）。对照组治疗前甘油三酯水平为（20.91±3.43）mmol/L，治疗后为（16.78±3.56）mmol/L，与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后甘油三酯水平明显低于对照组（P＜0.01）。

3.4.4 2组患者治疗4周后中医证候疗效比较 见表3。

表3 治疗组与对照组治疗4周后中医证候疗效比较 单位：例

3.5 不良反应 治疗组治疗4周内痛风发作3人次，停用西药后的4周无痛风急性发作记录；对照组治疗4周内痛风发作12人次，停用西药观察的4周内痛风发作2人次。治疗组痛风期间患病率9.09%，明显低于对照组的42.42%（P＜0.01）。所有痛风急性发作患者均由对症治疗后缓解。对照组有1例既往有阵发性室上速病史患者，在8周内快房颤发作2次。2组患者谷丙转氨酶、血肌酐、血常规指标均未见异常。

4 讨论

尿酸由次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成，是人体代谢的终末产物之一，无论尿酸生成过多还是排泄减少，抑或两者兼有，均可致高尿酸血症。目前西医对于本病首先是饮食控制，避免影响尿酸代谢的生活习惯，改善酸碱平衡，在药物治疗上多采用促尿酸排泄或抑制尿酸生成的药物[9]。其中非布司他作为新一代抑制尿酸生成药物，疗效显著，但仍不能避免易反跳、易诱发痛风及诸多副作用。

本病机理及治则，各地医家认识迥异，应与我国地域广大，气候地理、生活风俗及经济水平差异大有关，这一点《异法方宜论》中即有详解，篇幅所限不予赘述[10-12]。结合本病与本地区，江南地区地势低下，滨海傍河，水湿本重，加之财禄聚集，享口福而苦心智，谋虑策划夤夜不寐，思虑劳倦，脾土乃伤，加之久卧久坐伤肉伤气，遂尔水谷精微不能化生气血，势必变生败浊，败浊即为尿酸等代谢产物。若嗜好醪酒，更滋湿热，困顿中州，升降失序，三焦宣阻。阳明之热，随精微运化入营血，聚于皮里膜外及脏腑脉络间。脉络既已痹阻，水湿无由出路，湿胜则阳微也。其痹阻常位于脾胃二经循处，如第一跖趾关节、足背、膝踝。综上，我们认为本病病机当为“脾阳不足，湿热痹阻”。

我们临床使用加味薏苡附子败酱散为主方治疗本病，取其温脾阳、清湿热、除痹阻之效。薏苡附子败酱散为《金匮要略》名方，意在温阳化湿解毒治痈，现增以清热疏瘀除痹之味，正合江南地区高尿酸血症脾阳不足湿热内蕴之机。原方中，薏苡仁利水渗湿，健脾除痹；附子散阴寒，逐冷痰，通关节；败酱草清热解毒，消痈定痛。我们另加白术除湿和中益气；茯苓伍白术，利水渗湿健脾；萆薢利湿祛风蠲痹；威灵仙猛急走窜，宣通经络；虎杖治“风在骨节间”。

本研究结果表明，小剂量非布司他联合加味薏苡附子败酱散可达到足剂量非布司他相同的降尿酸疗效，且本方作用持续，停用非布司他后，治疗组仍能保持尿酸稳定，而对照组已出现尿酸反跳。从中医证候积分的结果可以看出，本方对患者症状有较明显的改善，单纯口服非布司他的对照组治疗后中医证候积分也明显降低，印证了阳虚湿阻蕴热与高尿酸血症确是互为表里。有研究表明，血尿酸与血脂代谢密切相关，血脂异常可能导致血尿酸的清除障碍，体内尿酸水平的增高可导致脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯的分解减少[13]。本研究结果发现，治疗组患者甘油三酯较治疗前明显降低，而对照组治疗前后甘油三酯含量未见明显差异，同时治疗组患者痛风发生率明显低于对照组，由此我们猜测，加味薏苡附子败酱散降尿酸的作用并非加速尿酸的排泄，而是减少体内以尿酸和甘油三酯为代表的“邪浊”，恰与方义相合。对照组有1例患者既往有阵发性室上速病史，治疗期间快房颤发作2次，因仅1例此类不良反应，临床报道亦较少，无法推断该患者情况是否与非布司他的心脏损害有关，有待日后进一步观察。有关加味薏苡附子败酱散治疗高尿酸血症的确切作用机制，还有待进一步研究。