非布司他治疗CKD3-4期糖尿病肾病合并高尿酸血症的疗效

赵艳玲，黄文，施珍，朱永林

（1.温州医科大学附属第二医院肾脏内科，浙江温州325027；2.温州市人民医院血液科，浙江温州325000）

糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）及由此导致的终末期肾病的发病率仍然居高不下。调查显示，DN已成为我国因慢性肾脏病（chronickidneydiseases，CKD）住院的首要病因[1]。美国近20年的调查研究数据显示，糖尿病的重要并发症（如心脑血管事件等）得到有效控制时，糖尿病导致终末期肾病的发生率并无明显降低[2]，提示目前仍然缺乏有效干预手段延缓DN的进展。RONCAL等[3]研究表明血尿酸（uricacid，UA）升高与DN可互为因果，形成恶性循环。流行病学调查和动物研究显示DN患者多合并有高尿酸血症（hyperuricemia，HUA），HUA已成为肾脏疾病的独立危险因素[4]。

非布司他是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，目前广泛应用于痛风患者的降血UA治疗。相比于其他降UA药物，非布司他治疗肾功能不全合并HUA对患者的肾功能影响较小，对重度肾功能不全甚至肾移植或透析的患者同样具有良好的有效性和安全性[5]，但该药治疗2型糖尿病并发的DN合并HUA的临床有效性和安全性报道较少[6-7]，故本研究使用非布司他降血UA治疗CKD3、CKD4期DN患者，以探讨其疗效及安全性。

1 对象和方法

1．1 对象 选取符合要求的温州医科大学附属第二医院2017年1月至2019年6月收治的2型糖尿病并发DN且合并HUA的患者99例，其中CKD3期53例，CKD4期46例，按照随机数字表法分为CKD3期治疗组（27例）和非治疗组（26例），CKD4期治疗组（24例）和非治疗组（22例）。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1．2 纳入、排除与脱落标准 纳入标准：①年龄18～70岁；②符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中DN的诊断标准；③估算肾小球滤过率（estimateglomerularfiltrationrate，eGFR）15～59mL/（min·1.73m-2）；④在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血UA男性和绝经后女性＞420μmol/L，非绝经期女性＞360μmol/L。

排除标准：①BMI大于28kg/m2；②既往痛风发作史；③HbA1c大于7%；④收缩压大于140mmHg、舒张压大于90mmHg；⑤肝功能异常；⑥血常规：白细胞小于3×109/L，血红蛋白低于80g/L，血小板低于100或高于300×109/L；⑦活动性乙型病毒性肝炎或血清学指标（HBsAg或/和HBeAg）阳性、丙型病毒性肝炎、结核、HIV感染、严重的真菌感染，或其他严重、未控制的感染；⑧肿瘤病史；⑨非布司他过敏；⑩服用巯基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷，4周内服用过氯沙坦、非诺贝特、噻嗪类利尿剂、髓袢利尿剂、别嘌呤醇、苯溴马隆、非布司他、丙磺舒，急性肾脏损伤，入组前3个月SCr波动大于50%，酗酒及吸毒，妊娠及哺乳。

脱落标准：①在研究期间未能按照研究方案要求完成相应研究者；②自主要求退出本研究者；③使用治疗药物出现ALT、AST或胆红素升高至正常值上限2倍以上，并持续2周，SCr增高大于基础值50%、过敏、胃肠道不适等不能耐受者，出现妊娠，出现不可解释的严重并发症；④失访者。

1．3 治疗方法 所有患者均统一接受糖尿病、低嘌呤饮食以及常规降糖、肾素血管紧张素抑制剂（reninangiotensinaldosteroneinhibitors，RAASII）充分治疗。在此基础上，治疗组使用非布司他（杭州朱养心药业有限公司，批准文号：国药准字Z19993147，规格40mg），起始剂量20mg/d，每日1次，4周后血UA未低于360μmol/L，增加剂量至40mg/d，8周后仍未达标继续增加剂量至60mg/d，治疗时间为半年，治疗期间血UA不达标，继续60mg/d，如血UA小于120μmol/L，持续4 周，则降低至上一个剂量组，如20mg/d剂量下出现血UA小于120μmol/L，则退出研究。对照组不予降尿酸治疗。

1．4 考察指标及检测方法

1.4.1 测定指标及方法：血生化、血常规、血胱抑素C、尿蛋白定量、ACR、HbA1c，计算eGFR值。分别于治疗前及治疗后4、8、12、24周，采集4组患者静脉血，采用ADVIA2400全自动生化仪（ChemistrySystem）测定血UA、SCr、肝功能、血脂、血糖，采用SysmexXE5000全自动血细胞分析仪测定血常规，胶乳增强免疫比浊法测定血胱抑素C（cystaylC，Cys-C），尿蛋白定量采用比色法，尿白蛋白采用免疫散射比浊法，尿Cr采用酶法，eGFR根据2012EPI公式计算。

1.4.2 观察指标：观察肝功能、血脂、血糖、血常规有无异常，血UA变化；HbA1c大于7%，调整降血糖药物剂量，观察血Cys-C、24 小时尿蛋白定量、尿白蛋白与肌酐比值（albumincreatinineratio，ACR），eGFR、血尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophigelatinase-associatedlipocalin，NGAL）、血肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angio-tensin-aldosteronesystem，RAAS）值变化。

1.4.3 调查不适反应：包括皮肤瘙痒、胃肠道不适、关节痛、肌肉痛、精神异常、皮疹、心脑意外事件及其他罕见不适反应等。

1．5 统计学处理方法 采用SPSS18.0进行统计学分析。组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数或率（%）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选对象 符合入选条件并完成试验的患者共95例。CKD3期组50例，男31例，女19例，年龄（55.7±13.6）岁；治疗组1为26例，对照组1为24例。CKD4期组45例，男38例，女7例，年龄（58.4±12.8）岁，治疗组2为23例，对照组2为22例。脱落情况：治疗组2在治疗1个月内出现上呼吸道感染2次1例，治疗组1发生胃肠道不适1例（经研究者判断可能与治疗药物有关而退出）；对照组1患者有2例因失访而脱落。

2.2 检验指标 治疗组1治疗24周血UA达标率为95%，治疗组2治疗24周血UA达标率为85%。

CKD3期2组间治疗前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS无差异，治疗组1治疗24周后较治疗前SCr、24小时尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR减低，eGFR较治疗前有增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；24周后治疗组1的SCr、24小时尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR与相应对照组比有减低，eGFR较相应对照组有增高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 CKD3期2组各指标比较

表1 CKD3期2组各指标比较

与治疗前比：aP ＜0.05；与相应对照组比：bP ＜0.05

项目 对照组1（n=24） 治疗组1（n=26）治疗前 治疗24周 治疗前 治疗24周血UA（μmol/L） 445.30±78.80 444.00±104.00 436.00±84.90 316.00±57.20ab SCr（μmol/L） 193.00±59.70 201.60±79.10 181.60±68.70 173.80±65.90ab Cyc-C（mg/L） 1.51±0.29 1.72±0.34 1.44±0.25 1.21±0.31ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 46.80±10.90 43.20±10.40 48.80±10.30 53.80±9.60ab ACR（mg/mmol） 141.80±39.20 153.20±37.60 151.70±41.80 126.50±44.10ab 24小时尿蛋白定量（g） 2.08±0.57 2.10±0.78 1.98±0.50 1.79±0.56ab血NGAL（ng/mL） 292.30±69.90 302.00±66.70 289.00±76.10 238.00±88.20ab尿NGAL（ng/mL） 82.00±18.80 99.50±29.10 91.60±20.70 73.50±22.00ab肾素[ng/（mL·h）] 0.51±0.13 0.72±0.21 0.69±0.19 0.56±0.18ab血管紧张素（pg/mL） 79.42±13.85 85.33±26.04 87.12±23.80 69.01±18.92ab醛固酮（ng/dL） 11.53±3.28 11.53±3.28 11.01±3.08 8.22±2.57ab

CKD4期2组间治疗前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS无差异，治疗组2治疗24周后较治疗前血UA、SCr、eGFR、Cys-C、ACR、血尿NGAL、血RAAS有减低（P＜0.05），24小时尿蛋白定量无差异，24周后治疗组2的SCr、24小时尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR与相应对照组比有减低，eGFR较相应对照组有增高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 CKD4期2组各指标比较

表2 CKD4期2组各指标比较

与治疗前比：aP ＜0.05；与相应对照组比：bP ＜0.05

对照组2（n=22） 治疗组2（n=23）治疗前 治疗24周 治疗前 治疗24周血UA（μmol/L） 439.90±89.00 437.40±117.80 451.40±91.20 340.20±50.20ab SCr（μmol/L） 333.80±97.80 357.20±60.50 347.60±71.60 305.20±58.00ab Cyc-C（mg/L） 2.51±0.69 2.66±0.67 2.11±0.53 1.99±0.41ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 21.90±7.00 20.70±6.80 23.60±6.10 28.10±8.60ab ACR（mg/mmol） 231.10±70.80 222.60±74.80 216.60±52.60 171.80±66.10ab 24小时尿蛋白定量（g） 2.21±0.52 2.31±0.98 2.32±0.63 2.18±0.88b血NGAL（ng/mL） 323.20±78.30 338.00±98.60 300.00±76.10 281.00±90.10ab尿NGAL（ng/mL） 97.40±34.60 92.20±38.50 101.80±37.20 66.80±26.70ab肾素[ng/（mL·h）] 0.78±0.22 0.77±0.25 0.69±0.21 0.52±0.16ab血管紧张素（pg/mL） 100.10±31.62 104.10±36.40 96.80±28.99 83.30±22.40ab醛固酮（ng/dL） 14.50±3.97 15.21±4.13 15.80±4.75 12.98±3.86ab项目

2.3 不良反应情况 各组均未发生心血管事件、严重过敏反应及意料之外的不良反应，结果见表3。

表3 各组不良反应发生情况（例）

3 讨论

血UA升高可作为DN发展过程当中一个重要的危险因素。2014颁布的由中华医学会内分泌学分会制定的《高尿酸血症和痛风治疗的专家共识》：当合并慢性肾病时，血UA超过正常范围，应启动降UA治疗，控制目标值应为血UA＜360μmol/L，特别指出，别嘌呤醇亚裔人群包括中国汉族人使用时发生严重超敏反应的风险高于白人。多项研究显示肾功能不全是别嘌呤醇诱导的严重皮肤过敏反应的一个风险因素，尤其是汉族人群的肾功能不全患者[7]。2017中国CKD患者合并HUA诊治专家共识认为，应用非布司他时需规避可能增加心血管事件的危险因素，同时评估非布司他可能带来的心血管获益，对重度肾功能不全甚至肾移植或透析的患者同样具有良好的有效性和安全性。近年来HUA所致肾损害、高血压及心血管疾病作用的研究，以及已获得的临床循证医学证据，认为对CKD的HUA患者进行治疗，对延缓肾功能进展是有益的，但仍期待更多更大样本、更高质量长期观察，以获得更确凿的支持证据[4]。

本试验通过使用非布司他降UA治疗DN患者，CKD3期治疗24周血UA达标率为95%；CKD4期治疗24周血UA达标率为85%；2组患者均无心血管及严重超敏反应等不良事件发生，且其余不良反应发生率差异无统计学意义，证实非布司他降UA治疗CKD3、CKD4期DN患者有较好效果及安全性。

HUA可以增加肾素的表达，继而通过血管紧张素II改变肾小球内血流动力学，诱导系统高血压和肾小球内高压以及肾小管间质损伤，最终导致肾小球硬化和间质纤维化[8-9]。本试验结果显示，治疗组1和治疗组2的RAAS水平明显低于对照组，表明降低血UA可以减少肾素表达，进而减少AII和ALD的释放，从而保护肾脏。UA可以激活肿瘤坏死因子-α、转化生长因子β1和单核细胞趋化因子-1等，产生炎性瀑布反应[10]，而炎症因子的刺激可以促进储存在中性粒细胞内特殊颗粒的NGAL蛋白的分泌[11-12]，NGAL可诱导白细胞内颗粒如趋化因子、白介素等的释放，参与炎症趋化。NGAL升高使GFR下降，导致NGAL清除能力降低，或者随着肾功能下降功能紊乱，激活炎症系统，NGAL作为适应性应答而含量增加。研究显示，CKD患者NGAL与尿蛋白水平呈正相关[13]。NGAL为长期慢性刺激表达的产物，比SCr等更能反映慢性肾脏病变。而炎症是DN病情进展最主要因素之一。本试验结果显示，治疗组1和治疗组2的血尿NGAL水平明显低于对照组，表明降低血UA可以减少NGAL释放，降UA治疗减轻肾脏功能损害。本试验通过使用非布司他对CKD3、CKD4期2组患者降血UA治疗，在CKD3期治疗24周SCr、Cys-C、ACR、24小时尿蛋白定量较对照组均有下降，eGFR上升，与对照组比较有显著差异，在CKD4期治疗24周SCr、Cys-C、ACR、eGFR与对照组比较有显著差异，表明降血UA治疗，能改善CKD3、CKD4期DN患者的肾功能，延缓肾功能进展，为DN患者RASI治疗基础上的有效补充治疗。

目前，对于无症状HUA，多个国家学者认为缺乏前瞻性的随机对照研究试验，故未提出明确的药物治疗方案。本试验经过24周观察，证实降UA治疗具有保护中重度肾功能不全DN患者肾功能作用，故建议DN合并HUA启动降UA治疗。2019年2月FDA关于非布司他增加心血管死亡的黑框警告，使其心血管安全性问题再次受到关注。WHITE等[14]研究结果显示，在改良意向性治疗方面，非布司他与别嘌醇相比并未增加主要终点事件。