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抑制尿酸合成药物的疗效与安全性评价

2015-12-09青岛大学附属医院内分泌代谢科杜娜王颜刚

药品评价 2015年7期
关键词:高尿酸血尿酸血症

青岛大学附属医院内分泌代谢科 杜娜 王颜刚

引 言

痛风(gout)是一种单尿钠酸盐(monosodium urate,MSU)在关节及其周围组织等部位沉积所致的晶体相关性疾病,与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。随着我国人民生活水平的提高、饮食结构的改变,痛风的发病率有逐年增高的趋势[1]。高尿酸血症的诊断标准为:正常嘌呤饮食状态下,非同日2次检测空腹血尿酸水平,男性和绝经后女性>420μmol/L(7.0mg/dl)、绝经前女性>350μmol/L(5.8mg/dl)。约有10%的高尿酸血症患者会发展为痛风,血尿酸是痛风发展的重要因素。研究表明,高尿酸血症是心血管疾病、脑卒中、慢性肾脏病的独立危险因素[2,3]。因而降尿酸治疗对于高尿酸血症和痛风患者至关重要。对于痛风发作间歇期及无症状高尿酸血症,血尿酸的目标值在360μmol/L(6mg/dl)以下,以预防急性痛风性关节炎的发作;对于有痛风发作的患者,血尿酸水平宜低于300μmol/L(5mg/dl)。

治疗高尿酸血症的药物主要分为:①抑制尿酸合成的药物,如黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitor,XO I)——别嘌醇(a l l o p u r i n o l)、非布司他(febuxostat);②促进尿酸排泄的药物,如苯溴马隆、苯磺舒、苯磺唑酮、尿酸盐阴离子转运蛋白1(urate- anion transporter 1,URAT1)抑制剂;③促进尿酸分解的药物,如尿酸氧化酶。临床医生通常需要根据患者的肾功能、24h尿酸排泄量以及患者的综合情况进行药物的选择。2012年美国风湿病学会(American college of rheumatology,ACR)痛风治疗指南[4]将别嘌醇和非布司他作为降尿酸的首选药物。别嘌醇的结构类似于嘌呤,作为黄嘌呤氧化酶抑制剂,可抑制尿酸合成,有效降低尿酸水平,但是其毒副作用较大,约有2%的患者出现严重不良反应,其中20%的患者死亡[5]。2009年非布司他作为一种新型降尿酸药物由美国食品药品监督管理局(Food and D rug Adm inistration,FDA)批准上市,其疗效与别嘌醇相当且不良反应少,适用于有痛风症状的高尿酸血症患者,但不推荐用于无症状高尿酸血症的治疗。直至2013年非布司他才在中国上市,其在中国的应用缺乏公开的临床依据。为此,本文将近年抑制尿酸合成药物别嘌醇和非布司他的疗效及其安全性的临床现状综述如下。

临床常见的抑制尿酸合成的药物及其作用机制

1. 别嘌醇

别嘌醇是次黄嘌呤的异构体,是黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)的自杀性底物,能够与XO底物竞争性结合XO活性位点钼蝶呤(molybdopterin,M o-pt)。氧化酶区的Mo-pt可分别催化次黄嘌呤和黄嘌呤羟基化生成相应的黄嘌呤和尿酸。当别嘌醇竞争性结合M o-pt位点后,6价钼被还原为4价钼,同时别嘌醇氧化成别黄嘌呤,后者能与还原态XO的4价钼结合形成惰性的别黄嘌呤-钼复合体,使XO的催化活性消失,阻止了次黄嘌呤和黄嘌呤通过XO氧化成尿酸,从而减少尿酸合成。而同时别嘌醇能够对黄嘌呤氧化酶之外的酶产生影响,产生与别嘌醇、别黄嘌呤类似的毒副作用,这也是别嘌醇诸多不良反应的一个重要原因[6]。

2. 非布司他

非布司他是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂[7],2009年由美国FDA批准上市,2013年非布司他在中国上市。

非布司他不含嘌呤环,其结构与别嘌醇略有不同,对XO具有更高的选择性和活性[8]。非布司他与XO的结合不依赖于钼的氧化还原状态,与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合体,不会随M o-pt的自动氧化而失效,作用时间较长,降尿酸能力较别嘌醇强而持久[9]。

抑制尿酸合成药物的疗效

1. 别嘌醇

别嘌醇自1964年上市以来一直是美国FDA批准的用于治疗高尿酸血症的药物。临床主要用于治疗:①原发性和继发性高尿酸血症,尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症;②反复发作或慢性痛风者;③痛风石;④尿酸性肾结石和(或)尿酸性肾病;⑤有肾功能不全的高尿酸血症。2012年ACR痛风治疗指南指出,别嘌醇降尿酸的起始剂量不应超过100mg/d,合并中、重度慢性肾功能不全的患者应从更小剂量(50mg/d)开始,之后每2~5周可增加1次剂量,直至血尿酸水平控制在目标范围;维持剂量可超过300mg/d,有时为了达到预定的治疗目标,可将别嘌醇的剂量逐渐增加到900mg/d,但是合并肾功能不全的患者需要减少别嘌醇的用量。儿童继发性高尿酸血症的推荐剂量为:6岁以下儿童每次50mg,每日1~3次;6~10岁儿童每次100mg,每日1~3次,剂量根据情况酌情调整,同时注意多饮水、碱化尿液。

一项前瞻性、随机对照临床试验[10]证实,对于合并轻至中度慢性肾脏病的高尿酸血症患者,别嘌醇可显著降低血尿酸水平。别嘌醇的剂量在100~300mg/d之间是相对安全的,降低血尿酸水平能够延缓肾功能的下降。另有研究[11]表明,别嘌醇能够有效降低血尿酸水平,同时能够减少活性氧的生成,抑制氧化应激反应,改善血管内皮细胞功能,降低心血管事件的发生率和死亡率。

不过,仍有相当比例的高尿酸血症患者应用别嘌醇治疗不能达到推荐的血尿酸水平控制目标[12]。

2. 非布司他

非布司他可选择性抑制黄嘌呤氧化酶,其降尿酸水平比别嘌醇更强更快速[13],且不良反应较少。非布司他主要适用于对别嘌醇不耐受或肾功能受损的高尿酸血症患者。用于治疗有痛风症状的高尿酸血症时,非布司他的推荐起始剂量为40mg/d,伴有轻、中度肾功能损害的患者不需要调整药物剂量,用药2周后,血尿酸水平仍高于6mg/dl者,增加用药剂量至80mg/d。目前,国内外已进行多项非布司他的多中心、随机对照临床试验,对其疗效进行了评价。

FACT研究[5]为期52周,将760例血尿酸水平高于480mmol/L(8.0mg/d l)的痛风患者纳入研究,随机分为3组,分别给予非布司他80m g/d、120m g/d和别嘌醇300mg/d。研究结果显示,三组患者血尿酸水平低于6.0mg/d l的比例分别为53%、62%和21%(不同剂量非布司他组与别嘌醇组比较,80mg及更高剂量才有明显差异);各组患者痛风急性发作的频率均降低,分别为64%、70%和64%,各组间比较无明显差异。研究结果表明,非布司他80m g/d、120mg/d组降低尿酸的效果优于常规剂量的别嘌醇治疗组,而降低痛风发作方面与别嘌醇无差异。

APEX研究[14]是一项为期28周的临床试验,纳入了1072例高尿酸血症和痛风患者,对非布司他(80mg/d、120mg/d和240mg/d)、别嘌醇(100mg/d、300mg/d)以及安慰剂降尿酸的疗效及安全性进行了比较。结果表明,不同剂量非布司他组(80mg/d、120mg/d和240mg/d)血尿酸水平降到6.0mg/dl的比例分别为48%、65%和69%,而别嘌醇组为22%,安慰剂组为0%。在合并肾功能损害的患者中,血尿酸水平低于6.0mg/dl的比例分别为:非布司他80mg/d(44%)、120mg/d(45%)、240 mg/d(60%)以及别嘌醇100mg/d(0%)。研究表明,与别嘌醇和安慰剂相比较,非布司他降尿酸水平在大剂量时更有效,尤其对于合并肾功能损害的患者,非布司他的疗效更确切,安全性更高。

国内一项多中心、随机、双盲临床研究[15]对非布司他和别嘌醇降低痛风患者血尿酸水平的疗效和安全性进行了比较,该研究为期24周,包含12个临床中心。将486例痛风患者随机分为非布司他40mg/d、80m g/d和别嘌醇300mg/d组,观察第24周末血尿酸水平低于6.0mg/d l的患者比例。结果发现,各组达标率分别为49.06%、65.38%和43.67%,非布司他80mg/d组优于非布司他40mg/d组和别嘌醇300mg/d组,非布司他40mg/d组降尿酸水平与别嘌醇300mg/d组相当,但其导致肝功能异常的不良反应较少。

抑制尿酸合成药物的安全性

抑制尿酸合成药物与其他降尿酸药物相比,虽然有诸多优势,但临床应用中尚可见别嘌醇和非布司他的不足之处。

1. 别嘌醇的不良反应

别嘌醇自问世以来,一直作为降尿酸治疗的首选药物,但是随着临床中的广泛应用,其不良反应的发生率也逐渐增多。约有2%患者出现严重不良反应,其中20%患者死亡。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均由肾脏排泄,肝肾功能不全的患者使用别嘌醇后,因药物在体内的代谢途径受限,不良反应的发生率及严重程度均可能增加,临床上需要根据肌酐清除率调整用药剂量。

别嘌醇主要有皮肤的不良反应,如剥脱性皮炎、大疱性皮疹、重症渗出性多形红斑(Stevens-Jihnson synd rom e,SJS)、别嘌醇过敏综合征(allopurino l hypersensitivity syndrome, AHS)等,以及发热、肝肾功能损伤、血液系统损害、末梢神经炎等,其中约有5%的患者对别嘌醇不能耐受,治疗过程中应注意密切监测。

其中皮肤不良反应的发生率约5%,死亡率约30%~50%[16,17]。AHS又称药物超敏综合征(d rug hypersensitively syndrome,DHS),主要症状为皮疹和肝肾功能损害,以及发热、白细胞计数增加、嗜酸性粒细胞计数增高等。国内外多个研究[18,19]证实,中国、泰国、韩国人群的HLA-B* 5801等位基因频率较高,该基因与别嘌醇所致的皮肤不良反应相关。HLA-B* 5801等位基因阳性者发生别嘌醇诱导的皮肤不良反应的风险较大。2012年ACR痛风治疗指南[4]指出中国、泰国等亚裔人群应用别嘌醇前应进行HLA-B* 5801等位基因检测,阳性者应避免应用该药,防止发生严重皮肤不良反应。

临床上曾经报道别嘌醇致急性肝损害[20],其可能原因是药物对肝细胞的直接损伤作用及代谢的影响,合并肝脏疾病者应慎用别嘌醇,用药过程中应定期检查肝功能,发现肝功能异常后,应立即停药并进行保肝治疗。同时,别嘌醇可能对消化系统具有刺激作用,胃溃疡患者应慎用此药,防止消化道出血。

Naoyuki等[21]的研究表明,应用别嘌醇治疗痛风时发生严重不良反应的患者,改用非布司他后较为安全。

2. 非布司他的不良反应

非布司他对其他嘌呤、嘧啶代谢的酶无明显活性,不会对黄嘌呤氧化酶之外的酶产生影响,不会产生与别嘌醇、别黄嘌呤类似的毒副作用,安全性较高[7]。非布司他主要经过肝脏代谢,患者的肾功能对药物代谢没有影响,非布司他对肾脏的影响远低于同类降尿酸药物,对于有肾脏疾病的患者安全性较高。非布司他适用于轻、中度肾功能损害的患者,而不需要调整用药剂量。非布司他上市前的研究[5,14]表明,其常见的不良反应包括肝功能异常(3.5%)、腹泻(2.7%)、头痛(1.8%)、恶心(1.7%)、呕吐及药疹(1.5%)等。

2012年美国康涅狄格大学健康中心的Abeles[22]首次报道了非布司他的过敏反应,该高尿酸血症患者同时患有痛风、中度肾功能不全,应用别嘌醇(100mg/d)2周后,面部出现皮疹而自行停药,停药后皮疹消失;改用非布司他(由40mg/d逐渐加量至80mg/d)数天后,患者出现皮肤弥漫性瘙痒伴疲劳不适,舌部变红、刺痛,停用非布司他2周后检测血肌酐值明显升高[2.8mg/dl(247.5μmol/l)],外周血嗜酸性粒细胞明显增加(16%),然而血尿酸值却降至正常[5.8mg/dl(345μmol/L)],给予强的松治疗后血肌酐水平逐渐恢复正常。

在F A C T、A P E X 研究的基础上进行的CONFIRMS研究[23],比较了非布司他与别嘌醇的疗效及安全性,尤其是对轻、中度肾损害患者的疗效、安全性进行了研究,发现对于轻、中度肾功能不全的患者,非布司他降尿酸的效果及安全性优于别嘌醇。M ayer等[24]的研究发现,合并不同程度肾功能不全的高尿酸血症、痛风患者接受非布司他80mg/d治疗后血尿酸水平能够减少55%~64%,患者对非布司他的耐受性较好。非布司他对于合并肾功能不全的高尿酸血症、痛风患者的疗效肯定,安全性好。

随着临床上非布司他的广泛应用,越来越多的研究发现非布司他治疗高尿酸血症时的心血管不良反应,如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心动过缓等。APEX研究显示,非布司他的不良反应多较轻,非布司他240mg/d组最常见的不良反应为腹泻和眩晕,对于具有潜在心血管病史或高危因素的患者,非布司他的心血管事件发生率高于别嘌醇组。FACT试验研究中,非布司他组的心血管事件发生率高于其他药物组。既往研究证实,高尿酸血症是心血管事件发生的独立危险因素,但是应用非布司他降尿酸治疗后心血管事件发生率仍然较高,这是否与血尿酸水平下降过多、过快以致氧化应激发生相关,仍有待进一步研究。

非布司他的降尿酸作用与别嘌醇相当甚至优于别嘌醇,但是其药疹及肾功能损害的发生率明显低于别嘌醇,非布司他的疗效远大于其不良反应[25],在临床的应用具有广阔前景。

结 语

随着高尿酸血症、痛风的患病率逐年增高,各种新的降尿酸药物不断研发、上市,临床医师应该根据患者的病情及HUA分型、药物的疗效、安全性等进行药物的选择,为患者提供最佳治疗方案。2010年一篇短期研究(52周)结果提示,80mg/d非布司他与200~300mg/d别嘌醇的心血管不良事件发生率相当,但对120mg/d非布司他的结果未见报道[26]。2011年美国第四季度FDA的不良事件报告系统(AERS)数据库中,有21例非布司他相关的心血管血栓栓塞不良反应报道,其中14例需住院观察治疗,3例严重威胁生命、需要干预治疗预防永久损伤,其中8例患者死亡;结果提示非布司他与心血管血栓栓塞的不良反应明确相关,不良反应的发生率明确高于现有的报告率[27]。一项5年的开放性研究中,患者服用40~120mg/d非布司他后,5%的患者出现心血管不良事件。而与种族有关的研究提示非洲裔美国人在40mg/d组中,也出现了严重的心脏损害[28]。

回顾2005年,非布司他上市前与别嘌醇的对照研究中提到,在第一次非布司他的RCT研究中,明确提出了非布司他与心血管不良事件的相关性,4例心血管事件相关的死亡病例均发生在非布司他组,而别嘌醇组无病例出现[29]。对非布司他相关的RCT研究结果提示:非布司他相关的心血管不良事件的发生率为1.3%~2%,而别嘌醇相关的心血管不良事件的发生率为0.4%~0.9%;非布司他相关的心血管死亡率为0%~1%,而别嘌醇相关的心血管死亡率为0%~0.4%;进一步的Meta分析中,把40mg/d、80mg/d、120mg/d的非布司他与别嘌醇组(200/300mg)进行比较,非布司他的心血管不良事件发生率是别嘌醇组的1.7倍,是对照组的2.5倍[30]。因此,非布司他后续的药物不良反应研究中,未关注非布司他相关的心血管不良反应,在临床使用中也未明确提示,可能具有潜在的风险。

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