术前不同PHI水平对前列腺癌诊断及生化复发的影响分析

孙文国，夏 利，蒋雷鸣，曾宪华，高 漓，向雪宝，石海林

1 材料与方法

1.1 一般资料选取桂林医学院附属医院2017年6月～2018年10月收治的PSA升高的107例手术治疗患者。患者经病理确诊为PCA组38例和BPH组69例。本研究经桂林医学院附属医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.1.1研究纳入标准 ① 病理诊断确诊为PCA或BPH且tPSA>4 ng/ml；② 术前病历等资料、病理组织学检查资料和随访资料详尽；③ 术前未接受5α还原酶抑制剂等药物辅助治疗；④ 行腹腔镜前列腺癌根治术(laparoscopic radical prostatectomy, LRP)的患者术前无远处转移、术后标本切缘均阴性；⑤ 所有患者术前均行穿刺活检术，同时术后经病理组织学进一步明确诊断。

1.1.2排除标准 ① 临床病理资料、随访资料不全的患者；② 伴随严重疾病的患者，如泌尿系感染、严重的糖尿病、高血压、凝血功能障碍等疾病；③ 既往有前列腺手术史、穿刺活检史及药物5α还原酶抑制剂；④ 近1周内行直肠指检、导尿、膀胱镜检查等经尿道操作。

1.2 方法

1.2.1p2PSA的检测 在直肠指检及经尿道操作之前对107例患者采集静脉血3 ml，通过离心分离血清使用化学发光免疫染色法完成总前列腺特异性抗原(total prostate specifific antigen, tPSA)，游离前列腺特异性抗原(free prostate specifific antigen, fPSA)的检测(美国雅培公司)。采用贝克曼库尔特公司试剂盒说明书进行血清p2PSA的检测。

2 结果

2.1 BPH组与PCA组一般资料及各项指标结果比较表1提示，107例受试患者中38例PCA患者的年龄、tPSA、fPSA、p2PSA和PHI的水平与69例BPH患者比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 BPH组与PCA组一般资料及各项指标结果比较

2.2 各项指标对PCA诊断价值的比较ROC曲线分析显示，tPSA、p2PSA和PHI诊断PCA的曲线下面积AUC分别为0.637(95%CI：0.529～0.745)、0.731(95%CI：0.630～0.833)、0.845(95%CI：0.770～0.920)。PHI、p2PSA的AUC 高于tPSA的AUC，具有更高的诊断价值(AUC>0.7)。见图1。

2.3 术前不同水平的PHI对PCA的BCR影响将PHI值进入SPSS 26.0统计学软件ROC曲线，取约登指数最大为1.59，兼顾敏感度为80.6%，特异度为78.0%，最终确定PHI的最佳截止值为PHI=71.28，将PCA患者的数据按最佳截止值分为低PHI(PHI≤71.28)组和高PHI(PHI> 71.28)组两个层次。对不同水平PHI对PCA患者的术后BCR分析显示，高PHI(PHI >71.28)组随访12个月的BCR高于低PHI(PHI≤71.28)组，差异有统计学意义(P=0.015)，见图2。

图1 各项指标对PCA诊断价值的比较

图2 术前不同水平的PHI对PCA的BCR影响

3 讨论

目前临床对PCA的诊断主要依据血清前列腺特异性抗原(PSA)。但是血清PSA受到诸多因素的干扰，影响其诊断效能。虽然PSA具有良好的前列腺组织特异性，但并不是PCA特异性，所以BPH、前列腺炎及直肠指检(DRE)、尿道膀胱镜检等前列腺相关操作检查均会引起PSA一定程度的升高[10]。2019年中国泌尿外科年会报道，中国人群PSA区间穿刺阳性率分别为：PSA 2～4 ng/ml、阳性率18%，PSA 4～10 ng/ml、阳性率27%，PSA 10～20 ng/ml、阳性率36%，PSA 20～50 ng/ml、阳性率59%，PSA 50～100 ng/ml、阳性率77%，PSA>100 ng/ml、阳性率96%。此外PSA值的高低与PCA的恶性程度不相关，且判断PCA的BCR的特异性不足。因此，发现对PCA敏感性和特异性更高的肿瘤标志物，具有重要的临床意义[11]。

本研究结果显示，对于PSA>4ng/ml的BPH与PCA患者中，PCA组患者的年龄、tPSA、fPSA、p2PSA和PHI的水平均高于BPH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析显示，PHI、p2PSA和tPSA诊断PCA的曲线下面积AUC分别为0.845、0.731、0.637。PHI、p2PSA的AUC 高于tPSA的AUC，具有更高的诊断价值(AUC >0.7)，这一结果与Chiu et al[13]报道的一致。我们知道，在AUC>0.5的情况下，AUC越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在 0.5～0.7时有较低准确性，AUC在大于0.7时有较高的准确性，本研究中，PHI的AUC高达0.845，相对于p2PSA和tPSA有更高的诊断效能，而tPSA的AUC仅为0.637，诊断效能最弱。本研究结果与Chiu et al[14]报道的“前列腺健康指数不同PCA患病率地区的多中心评价：欧洲和亚洲地区需要调整PHI参考范围”这一观点一致。

前列腺癌根治术后的BCR，一直以来是困扰泌尿外科临床医师的难题。如何更好的在术前预测患者术后BCR的可能性，并采取有效措施提前干预，减少患者的BCR，对PCA患者的长期无BCR生存尤为重要。BCR定义为术后连续2次PSA >0.2 ng/ml，随访时间为术后至生化反复或至随访截止时间，随访期内无BCR不行任何治疗性干预。本项目进一步研究，在取约登指数最大为1.59，同时敏感性为80.6%和特异性为78.0%时，确定PHI的最佳截止值为71.28，并将数据分为低PHI(PHI≤71.28)组和高PHI(PHI>71.28)组，对PCA患者随访12个月的术后BCR(PSA>0.2 ng/ml)显示，术前PHI高于71.28的患者，有更高的BCR的风险，必要时可提前采取干预措施，提高患者生存质量。

在PHI检测时，应注意以下几点：① PSA升高时可以行PHI检测，但是PSA较低(0～2 ng/ml)的人群或者健康人群，其PHI值较高，限制其成为筛查工具或者早期术后检测工具；② PHI检测包含PSA、fPSA和p2PSA三个指标，需要在同一平台同批次下完成；③ PHI是CFDA目前唯一批准上市的PCA新型血清肿瘤标志物，对于初次前列腺穿刺阴性，拟再次行穿刺的患者或者希望获得更多信息帮助临床决策的患者可行PHI检测[15]。

综上所述，PHI在PCA的诊断价值优于临床常用的tPSA和fPSA，可作为PCA的诊断的指标应用于临床。高PHI(PHI>71.28)组患者BCR均高于低PHI(PHI≤71.28)组，这一结果提示PHI=71.28可能作为评估PCA的BCR临界值，为术前预测PCA的BCR提供参考。但本结论尚需要多中心、大样本的临床研究进一步证实。