二甲双胍对2型糖尿病合并过敏性哮喘患者的疗效和气道炎症的影响

费鑫法 王芝芩 何强

糖尿病与哮喘是我国主要的慢性疾病之一，给患者及国家带来沉重的医疗负担。研究发现，2 型糖尿病是Th1 炎症优势型疾病，而哮喘以Th2 为主；由于Th1 和Th2 炎症在病理过程中是相互拮抗的过程，因此学者发现2 型糖尿病与支气管疾病间是呈负相关的［1］。另外，有报道认为即使同时患上这两种疾病也会因为二者的相互拮抗而使症状相对减轻。但有研究发现支气管哮喘患者合并糖尿病，其肺功能受损情况更严重［2］。本文探讨2 型糖尿病合并过敏性哮喘患者使用二甲双胍后对哮喘症状控制情况及气道炎症的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016 年1 月到2018 年1 月本院2 型糖尿病合并中、重度过敏性哮喘患者128 例。（1）纳入标准：①符合《2013 中国支气管哮喘防治指南（基层版）》过敏性支气管哮喘诊断；②符合《2013 中国2型糖尿病防治指南（基层版）》糖尿病诊断；③具有基本读写能力，沟通交流无障碍；④患者知情同意，自愿参与。（2）排除标准：①合并心、肝、肾功能异常的患者；②合并严重的神经、精神系统疾病；③合并肺部感染的患者；④哮喘急性发作者；⑤认知障碍严重，无法配合问卷调查患者。

1.2 方法 收集128 例患者的临床资料，包括性别、年龄、ACT 评分、肺功能检测，气道和外周血炎症细胞及因子等指标。根据二甲双胍治疗情况分为二甲双胍治疗组（62 例）、非二甲双胍治疗组（66 例）及二甲双胍再治疗组（非二甲双胍治疗组患者改用或加用二甲双胍治疗3 个月）。

1.3 观察指标 观察比较两组患者ACT 评分及肺功能；及IL-17、IL-13 因子水平，血常规嗜酸性粒细胞比例，血清IgE 水平、痰涂片炎症细胞分类及FeNO 水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，用方差分析，计数资料用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 见表1。

表1 三组患者一般资料比较（±s）

表1 三组患者一般资料比较（±s）

组别 二甲双胍治疗组 非二甲双胍治疗组 再治疗组例数 62 66 66性别（男/女） 40/22 46/20 46/20年龄（岁） 52.23±9.23 46.57±7.42 46.57±7.42吸烟者（n） 39 45 45 BMI 25.56±3.98 23.82±3.21 23.82±3.21空腹血糖（mmol/L） 8.56±2.11 9.26±2.68 8.73±2.33糖化血红蛋白（%） 7.35±1.31 6.72±2.19 6.50±1.37

2.2 三组患者ACT 评分和肺功能比较 见表2。

表2 三组患者ACT评分和肺功能比较（±s）

表2 三组患者ACT评分和肺功能比较（±s）

注：与非二甲双胍组比较，*P<0.05

组别 二甲双胍治疗组 非二甲双胍治疗组 二甲双胍再治疗组ACT评分 21.80±2.24* 16.19±3.25 20.71±2.05*FEV1（L） 2.26±0.73 2.31±0.53 2.43±0.61 FEV1%pred（%） 77.35±21.25 70.81±23.27 76.95±20.13 FEV1/FVC% 68.65±13.56 66.58+14.32 69.86±14.26

2.3 三组患者血中嗜酸性粒细胞比例及血清总IgE 水平比较 见表3。

表3 三组患者血中嗜酸性粒细胞比例及血清总IgE水平比较［n（%）］

2.4 三组患者痰涂片炎症细胞分类比较 见表4。

表4 三组患者痰涂片炎症细胞分类比较（±s）

表4 三组患者痰涂片炎症细胞分类比较（±s）

注：与非二甲双胍组比较，*P<0.05

组别 二甲双胍治疗组 非二甲双胍治疗组 再治疗组嗜中性粒细胞比例（%） 16.23±2.56 20.90±2.25 12.15±3.18嗜酸性粒细胞比例（%） 14.91±2.58 8.17±2.41 18.29±1.91*淋巴细胞（%） 18.56±9.12 21.65±11.33 19.28±12.17巨噬细胞（%） 50.30±12.63 49.28±9.48 50.28±10.15 IL-17（ng/L） 18±6* 62±13 21±8*IL-13（ng/L） 53±16 61±20 85±19

2.5 三组患者FeNO 水平比较 见表5。

表5 三组患者FeNO水平比较（±s）

表5 三组患者FeNO水平比较（±s）

注：与非二甲双胍治疗组比较，*P<0.05

组别 二甲双胍治疗组 非二甲双胍治疗组 再治疗组FeNO水平（ppb） 64±13 42±9 75±19 FeNO值>25ppb占比（%） 90.32* 54.55 90.91*

2.6 三组患者不良反应 非二甲双胍治疗组和再治疗组分别出现低血糖症状3 例和1 例，均由于不规律饮食引起；出现消化道症状分别为1 例和2 例，症状轻微，未予改变治疗方案。

3 讨论

2 型糖尿病和过敏性哮喘分别是Th1 炎症优势和Th2 炎症为主的疾病，存在炎症相互拮抗的作用。随着哮喘临床表型的研究不断开展，发现临床上中性粒细胞表型及混合细胞表型的哮喘患者占比较高，因此哮喘患者即使是Th2 炎症为主的疾病，也可以同时存在Th1 的双重炎症反应，表明2 型糖尿病与过敏性哮喘不仅可以同时发病，更能相互促进病程。

二甲双胍是传统治疗2 型糖尿病的一线用药，其作用机制包括延缓胃肠道对葡萄糖的吸收，提高胰岛素的敏感性从而增加对外周葡萄糖的利用度及抑制肝、肾过度的糖原异生，最终达到降血糖的作用。研究表明，二甲双胍可以明显降低糖尿病患者多种炎症因子水平［3-4］。本资料结果显示，二甲双胍组哮喘患者症状控制情况较非二甲双胍患者更佳，同样，对非二甲双胍患者加用或改用二甲双胍治疗3 个月后，其哮喘症状控制情况明显改善，ACT 评分差异有统计学意义；表明二甲双胍有利于2 型糖尿病合并过敏性哮喘患者改善哮喘症状。研究［5］发现，给予二甲双胍干预可以明显减少哮喘小鼠气道中炎症细胞浸润、杯状细胞增生及上皮下胶原沉积，改善气道炎症。另外，二甲双胍还可以通过降低血清及肺组织TGF-β1、MMP-9、TIMP-1 水平，从而起抑制哮喘气道重塑［6］。因此，二甲双胍对哮喘气道炎症、重塑的抑制作用，可能是改善2 型糖尿病合并过敏性哮喘患者疾病控制水平的重要原因。

本资料中，使用二甲双胍的2 型糖尿病患者哮喘表型中嗜酸性粒细胞表型占比增高。在二甲双胍组及再治疗组，血清总IgE 水平比对照组增高，差异有统计学意义；且二甲双胍组血清嗜酸性粒细胞比例及痰涂片炎症细胞分类中嗜酸性粒细胞比例均比对照组增高。FeNO 是反映Th2 的重要指标［7］，与嗜酸性粒细胞型哮喘表型的相关性较好［8］。二甲双胍组及再治疗组高FeNO 水平患者比对照组高，且其组内FeNO 平均水平也比对照组高。表明，使用二甲双胍的2 型糖尿病患者哮喘表型倾向于嗜酸性粒细胞表型转变。另外，使用二甲双胍后IL-17 明显比对照组降低。表明二甲双胍对Th1 炎症或中性粒细胞炎症有抑制作用。

吸入性糖皮质激素联合长效β 受体激动剂是治疗哮喘的基础方案；大部分依从性好的患者在此方案下能得到有效的控制，而其中糖皮质激素是控制哮喘患者气道炎症的主要药物。但多个研究表明，糖皮质激素主要针对Th2 炎症、嗜酸性粒细胞炎症的治疗，对这类患者有明确的作用。而对于部分中性粒细胞表型或混合细胞型哮喘患者的作用有限，因此较多重症、难治性哮喘患者多以这两个表型为主［9］；FeNO 水平升高也是提示糖皮质激素治疗反应性的有效指标［10］。因此，二甲双胍可以改善2 型糖尿病合并过敏性哮喘患者疾病控制水平与其促进哮喘患者炎症表型的改变密切相关。

综上所述，对于2 型糖尿病合并过敏性哮喘患者，使用二甲双胍控制血糖有利于改善哮喘症状，其机制可能与其促进哮喘患者炎症表型趋向于嗜酸性粒细胞表型改变相关。给临床上制定2 型糖尿病合并过敏性哮喘治疗方案有一定的潜在应用前景。