慢性心力衰竭相关认知功能障碍研究进展

张 晶，包 鑫，梁文霞，聂倩文，张正义

(兰州大学第二医院 全科医学科，甘肃 兰州 730030)

心力衰竭(heart failure, HF)是由于各种心脏结构或功能异常导致心排血量不能满足器官及组织代谢需要的一组复杂临床综合征。认知功能障碍(cognitive disorder, CD)泛指各种原因导致的认知功能如学习和记忆等神经行为学的损害，从轻度认知功能损害到痴呆。近年来，越来越多的研究证据显示慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)与CD存在密切关系，CHF会导致CD，而CD又会增加CHF患者反复住院、痴呆、残疾、自理能力和生活质量下降等风险[1]。有研究证实，CHF患者的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)越低，其认知功能越差[2]。预防CHF患者相关CD，改善认知状态，可有效降低医疗保健成本，减轻医疗负担，提高患者治疗方案的依从性，降低与认知衰退相关的病死率，是进一步研究的一个具有重要意义的领域。本文将对CHF相关CD的研究进展作一综述。

1 CHF相关CD

CHF的CD患病率因研究而异，范围为30%～89%，这取决于所使用的测量工具类型和所研究样本的特征[3]。CHF患者的CD通常是细微的缺陷，很难用标准的筛查仪器检测出来，在使用神经心理学工具进行的研究中表明，CHF患者中可观察到严重程度不同的认知缺陷，包括记忆力、注意力、执行功能和心理运动速度，其下降通常不会导致严重的功能障碍，也不符合痴呆症的标准，特征是认知能力下降超出了预期的正常年龄水平[4]。其中超过75%的CHF患者合并轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)，表现为注意力、执行功能、视觉空间功能、记忆力、知觉速度和语言功能的缺陷[5]。来自系统评价和荟萃分析的最新证据发现，CD的存在与CHF患者病死率的升高密切相关[6]。此外，CHF患者最佳疾病管理的自我保健要求内容广泛，包括每日称重、液体限制、症状监测、低钠饮食和服药等，然而大部分CHF患者由于出现记忆力下降和注意力不集中，进而影响到患者在提醒用药、定期复查、病情监测、识别CHF症状等方面的自我护理能力，无法遵循复杂的药物治疗方案并认识到症状恶化常被认为是重新入院的原因[7]。

2 CHF相关CD发病机制

2.1缺氧和血脑屏障破坏 CHF和CD病理生理学仍在研究中，CHF可能通过各种直接和间接机制引起认知能力下降，主要原因是低度缺氧导致血脑屏障(blood brain barrier, BBB)紧密连接破坏[8]。BBB构成神经血管单位的关键结构，主要由大脑微血管内皮细胞形成，紧密连接蛋白(tight junction proteins, TJP)对其完整性起重要作用[9]。低氧导致缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)的释放，HIF-1导致血管内皮因子-1(vascular endothelial growth factor 1, VEGF-1)的产生，过量的VEGF-1使TJP离域和酪氨酸磷酸化增加，通过破坏紧密连接从而导致BBB通透性增加[10]。此外，CHF氧化损伤可导致大脑中局部细胞因子的产生，使淀粉样蛋白前体蛋白和淀粉样β蛋白增加，记忆力降低[11]。

2.2脑灌注不足 虽然脑血管具有维持灌注的自动调节机制，但CHF患者的脑灌注不足超过了脑血管的调节能力。CHF导致脑灌注不足从而造成局部缺血，释放出血管扩张剂如一氧化氮、前列环素、环氧合酶以及血管收缩剂如血栓素A2、内皮素-1和20-羟基二十碳四烯酸，这些物质与阿尔茨海默病的发展有关[12]。慢性脑灌注不足将减少氧的输送并降低氧化磷酸化，从而导致细胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的合成下降，导致氧化应激。神经元的正常功能和生存依赖于自噬，当发生氧化应激时，神经元的自噬活动减少或受损，无法消除功能异常的细胞器，出现高水平的未折叠或错误折叠的蛋白质，最终导致突触受损，神经传递受损，认知能力下降和痴呆[13]。在CHF患者低灌注压下可能会发生局部灌注不足，慢性低灌注可能导致代谢障碍，脑组织结构减少，最终导致自主神经、神经心理和控制认知的脑功能下降[14]。在CHF的长期病程中，慢性低灌注可能会导致认知能力加速下降，在失代偿性CHF中，临床上通常观察到严重的CD和谵妄发作[15]。

2.3炎性细胞因子 研究发现，白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性细胞因子在CHF中升高[16]。当TNF-α异常表达时，可影响突触可塑性及抑制神经元突起的生长和分支，影响认知功能，而IL-6可以上调β-分泌酶的表达，导致β-淀粉样蛋白生成与沉积异常增加，是导致CD的危险因素，IL-1对认知过程有直接影响，海马中IL-1的异常升高将导致突触可塑性和记忆力的损害[17]。炎性细胞因子还可通过对N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)受体功能的复杂作用来调节对谷氨酸的应答，进而影响认知功能[18]。

2.4低钠血症 在CHF患者中观察到的低钠血症是慢性的，慢性低钠血症通常无明显症状，但研究证据表明，慢性低钠血症可能与注意力缺陷、步态障碍、跌倒风险和认知障碍有关[19]。低钠血症可引起线粒体功能障碍和氧化应激，这在阿尔茨海默病中也起关键的致病作用，慢性低钠血症通过减少海马细胞的ATP产生及通过降低海马突触的长期增强来诱导记忆丧失，低钠血症也会增加β-淀粉样蛋白的敏感性，从而导致CD[20]。慢性低钠血症会使大脑的谷氨酸含量降低约40%，因此慢性低钠血症可能会影响神经胶质谷氨酸的吸收和谷氨酸的代谢，这表明突触兴奋性神经传递受到慢性低钠血症的影响，可能会降低慢性低钠血症患者的认知功能[21]。

2.5心房颤动 心房颤动会加剧CHF，继而减少脑血流量，在CHF患者的认知功能下降中起独立作用，心房颤动可将血栓栓塞的风险增加5倍，老年患者因心房颤动而引起的CD与微栓塞和脑灌注下降有关[22]。

2.6营养素 较差的营养习惯与CHF患者的注意力、执行功能和记忆力下降有关，营养性生物标志物包括贫血、低钠血症、低钾血症、高血糖症和低白蛋白血症等与CD有关[23]。CHF患者营养不良的风险很高，患者通常不遵守饮食建议，摄入过多的钠并缺乏重要营养素，不良饮食如缺乏水果和蔬菜、高脂肪和钠的摄入量过高，常与CHF患者的认知功能下降有关[24]。

3 CHF相关CD常见筛查方法

3.1简易精神状态检查表(standardized mini-mental status examination, SMMSE) SMMSE被用作痴呆症和阿尔茨海默病更晚期阶段的全球筛查工具，SMMSE的评估不需要特殊培训，医护人员可以在患者床旁或办公室内直接开展，操作简便，可在5 min内完成。SMMSE总分30分，可以筛查方向、短期记忆、注意力和视觉空间技能。SMMSE识别中度至重度CD的敏感性和特异性很高，但检测MCI的特异性却很低。因此，SMMSE不是检测CHF合并MCI的灵敏工具，且在教育程度低的人群中易出现假阳性[25]。

3.2蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment, MoCA) MoCA可评估8个认知领域，包括视觉空间执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆和定向力，最多可得30分并专门设计用来识别MCI患者。26分以上代表正常的认知功能；23～26分代表MCI；17～22分代表中度CD；16分以下表示严重的CD，提示痴呆。通过将小于12年教育的最终得分加1，可纠正低学历问题。使用MoCA工具的一个主要优点是可以在10分钟内完成测评，适用于临床环境[26]。使用MoCA能最好地平衡敏感性和复杂性问题[27]。

3.3画钟绘图测试(clock drawing test, CDT) CDT要求病人画出一个钟表盘, 并标出指定时间分针与时针，以此筛查病人执行功能。CDT评分总分为3分，得分<2分为认知功能下降，其识别CD的敏感度和特异度分别为59%和70%，但不能用于CHF患者合并CD的独立筛查措施，因为其不能评估患者语言学习和短期记忆功能，建议与SMMSE量表联合使用。由于CDT包含于MoCA量表，因此不可与MoCA量表同时使用[28]。

3.4自动神经心理学评估指标(automated neuropsychological assessment metric, ANAM) ANAM是一种计算机认知评估软件，ANAM评估认知范围包括注意力、处理速度、学习能力、记忆力和视觉空间能力，一项多种临床疾病人群的研究显示ANAM预测MCI的敏感性和特异性分别为81%和89.1%，但ANAM尚未被评估为CHF患者MCI的筛查工具[29]。

综上所述，虽然SMMSE是CHF合并CD研究中使用最频繁的筛选工具，但它主要用于严重CD和痴呆症的筛查，不是检测CHF合并MCI的灵敏工具。只有CDT和MoCA量表可评估执行功能，但CDT不涵盖所有认知领域，不推荐CDT作为CHF患者的独立筛查措施。ANAM是有前景的筛查仪器，但ANAM仍尚未被评估为CHF患者MCI的筛查工具。MoCA量表有着广泛的认知筛查领域，对MCI的敏感性高，是国内临床工作中较为推荐的用于评估CHF患者CD的简易量表。

4 CHF相关CD影像学表现

4.1磁共振成像 由于神经影像学的进步，发现结构性脑异常与CHF患者密切相关，CHF患者具有更严重的白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)，WMH本质上是缺血性，继发于脑缺血和脑供氧减少以后，与整体认知能力下降有关，可导致CHF患者CD加剧，CHF患者CD的病因可能源于脑灌注不足和随后的WMH[30]。患有CD的CHF患者在注意力和言语记忆领域表现出选择性认知缺陷，伴随的磁共振成像提示内侧颞叶萎缩可能是CD的结构相关因素[31]。

4.2经颅多普勒(transcranial Doppler, TCD) 研究发现，CHF患者的脑血流速度降低，大脑中动脉血流减少与磁共振成像上的白质病变有关[32]。TCD实用且无创，能可靠地反映脑血流量的变化，但TCD仍假定血流速度与脑血流呈正比，并且超声动脉的面积保持恒定，鉴于在心血管疾病人群中动脉粥样硬化，影响动脉直径，TCD的有效性可能在该人群中下降。未来的研究应直接评估脑血流量，例如动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)或正电子发射断层成像术(positron emission tomography, PET)，以阐明脑灌注与CHF认知功能之间的关系[30]。

5 CHF相关CD治疗

5.1药物治疗及外科手术 接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治疗的CHF患者，随着药物剂量的增加和治疗时间的延长，认知能力逐渐得到改善，地高辛对认知的积极影响可能更加复杂，在使用地高辛治疗的患者中认知功能的改善可能不仅限于增加心肌收缩力[33]。甲状腺激素对于神经系统的发育过程有极其重要的作用，可调节学习记忆能力，从而对 CD的治疗[34]。对于心房颤动引起的CHF患者相关CD，需要更加关注抗凝治疗在改善心房颤动引发的认知功能损伤中的作用，需要更多研究来探索抗凝治疗改善认知功能的作用[35]，以及针对脑灌注的治疗(如射频消融)和生活方式干预措施(如运动计划)是否会改善CHF合并心房颤动患者的认知结局[36]，以期找到合适的治疗方案，以减轻心房颤动对认知功能的不良影响。心脏移植和再同步疗法通常伴随着认知功能的改善，这表明与左心室功能相关的认知障碍可能是可逆的，早期发现和治疗左心室功能受损不仅可预防CHF，还可预防或延迟认知功能减退[37]。

5.2有氧运动和认知训练的组合 这种联合方式干预对认知功能的疗效，与仅进行运动或常规护理相比较，在记忆力、执行功能、注意力、处理速度和反应时间方面更有优势，有氧运动和认知训练相结合的参与者在3个月时言语记忆有显著改善，在6个月时有持续改善的趋势，并且在3个月时的6分钟步行测试中距离上也有显著改善[38]。

5.3理疗 改善血液循环的技术可能改善CHF患者相关CD，如增强型体外反搏(enhanced external count erpulsation, EECP)，这是由3套充气压力袖带缠在小腿和大腿下部和上部以及臀部组成的一个系统，可增加静脉回流，增加心输出量，从而增加大脑血流灌注，改善CHF患者的认知功能[39]。

5.4疾病认知指导 疾病认知指导内容主要包括疾病相关知识、生活方式、饮食方式三大方面，形式多以健康讲座、家庭访视、电话回访、发放宣传册常见[40]。STC饮食评估工具是一种简化的8项食物频率检查工具，检查报告中快餐、含糖饮料、小吃和饼干、甜点和糖果、黄油和肉、脂肪的消费量较高，表明营养习惯较差，而水果、蔬菜、豆类、鸡肉和鱼类的消费量高，则表明营养习惯较好。纠正CHF患者的营养习惯及营养生物标志物，有望预防并改善患者CD[41]。

6 小结

CHF相关CD对于CHF患者临床预后具有重要影响，应加强临床医师对CHF相关CD的重视及相关培训，增加CHF患者CD筛查率。目前临床尚无防治CHF相关CD的特定方法，因此进一步深入研究并提高对CHF患者CD的早期识别和诊断水平，及早制定有针对性的治疗方案，有助于增强患者治疗依存性，对提高患者生存质量和延缓痴呆发生具有重要临床意义。