血浆致动脉硬化指数在绝经后女性冠心病中的预测价值

杨新宇，鲍百丽

(1.锦州医科大学锦州市中心医院 研究生培养基地，辽宁 锦州 121000；2.锦州市中心医院 心内科，辽宁 锦州 121000)

流行病学研究表明绝经后女性冠心病的发病率及死亡率是绝经前的4倍[1]，且女性因心脏疾病与脑卒中死亡的人数是各种癌症的2 倍[2]。女性绝经后雌激素水平降低，血脂代谢谱逐渐向致动脉硬化方向发展，表现为混合血脂异常，单项血脂已不能完全解释冠心病的发生、发展及预后情况，探索新的血脂综合指标已成为近年的研究热点[3]。研究表明，血浆致动脉硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)作为新的血脂综合指标，只需要测量常规单项血脂指标并通过计算得到，在临床工作中操作简便，更容易开展，不仅可以用于预测紧急的心血管事件，还与冠心病的发展及全因死亡率密切相关，其临床价值在某些方面优于常规的单项血脂指标[4-5]。但是对于AIP是否可以作为新型生物标志物用以预测绝经后女性冠心病仍存在争议[6-7]，本研究通过探讨AIP对绝经后女性冠心病中的预测价值，以期辅助女性冠心病的早期预测、预后评估、二级预防。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2015年9月至2019年1月怀疑冠心病于锦州市中心医院行冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)的绝经后女性患者233例作为研究对象，年龄50～80岁。

1.2入选标准及排除标准 入选标准：(1)根据造影结果将经CAG检查证实至少1 支主要血管狭窄≥50%为冠心病组，未达到冠心病诊断标准的定为对照组；(2)自然绝经 1 年以上的绝经后妇女, 无雌激素替代治疗史；(3)相关临床资料完整。排除标准：(1)严重影响全身血脂水平的疾病：如肝硬化、各种类型肝炎、急性胰腺炎、甲状腺功能减低等；遗传性高脂血症；(2)严重肝肾功能不全[天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶超过正常值上限3倍，或有肝性脑病的病史，或有食管静脉曲张的病史，或有门腔静脉分流的病史；肾小球滤过率估值(eGFR)<30 ml/min或有肾病综合征的病史]、严重凝血功能障碍者、恶性肿瘤晚期、严重离子紊乱；(3)处于结核、病毒性肝炎等传染性疾病的活动期；(4)近期脑血管意外者，严重精神疾患者；(5)入院时一般资料及相关临床检验指标不完整者。

1.3研究方法 收集研究对象一般资料(包括姓名、年龄、绝经年龄、绝经时间、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史)、实验室检验指标包括雌二醇(Estradiol，E2)、甘油三酯( triglyceride，TG) 、总胆固醇( total cholesterol，TC) 、高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇 ( low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 、血尿酸(serum uric acid，SUA) 项目，计算非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C)及血脂比值(AIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C)，所有患者检验指标均于住院次日清晨空腹状态下抽取静脉血经罗氏全自动生化分析仪测定，雌激素采用电化学发光法测定，所有检测均符合实验室质控标准，所有操作均有专业人员完成。其中AIP计算公式为AIP=log(TG/HDL-C)[8]，non-HDL-C计算公式为non-HDL-C=TC-(HDL-C)。为避免 AIP出现负值及保证数据的正态分布，分析时乘以100后再取其对数值，即校正AIP(adjusted AIP，aAIP)=log[(TG/HDL-C)×100]。

入选的所有患者均采用 Seldinger 法经股动脉或桡动脉穿刺后行CAG，并进行多体位下投照摄影，记录造影结果。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 冠心病组年龄、绝经年龄、绝经时间、吸烟、饮酒史、TC、LDL-C水平与对照组相比无明显差异(P>0.05)；但高血压占比、糖尿病占比、TG、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C、SUA水平上明显高于对照组，E2、HDL-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

组别例数TC/HDL-CLDL-C/HDL -Cnon-HDL-C(mmol/L)aAIPSUA (mmol/L)冠心病组1714.00±0.912.72±0.813.92±1.182.14±0.29309.35±96.86对照组 623.54±0.722.35±0.623.57±0.781.97±0.25275.42±71.38t值-4.063-3.685-2.582-4.04-2.520P值 0.000 0.000 0.011 0.000 0.012

2.2绝经后女性冠心病的危险因素分析 将表1中差异具有统计学意义的临床指标(E2、TG、HDL-C、non-HDL-C、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、SUA)以及高血压史、糖尿病史纳入二元 Logistic回归方程并作为协变量，是否冠心病为因变量，计数资料变量赋值见表2。分析结果显示，高aAIP、低E2、高血压可作为绝经后女性冠心病的独立危险因素。见表3。

表2 变量赋值表

表3 绝经后女性冠心病发生的Logistic回归分析

2.3受试者工作特性(ROC)曲线分析 针对冠心病组绘制 ROC 曲线，曲线如图1所示。曲线下面积为0.671(95%CI：0.593～0.749，P=0.000)；根据约登指数得出aAIP预测冠心病的最佳临界值为2.02，敏感度为66.7%，特异度为64.5%。即当aAIP>2.02时，患者存在较高的冠心病风险。见表4、图1。

表4 冠心病患者aAIP的ROC曲线分析

3 讨 论

近年来女性冠心病发病率呈持续增长趋势，有研究表明绝经前女性冠心病发病率约为男性的 1/10，绝经后女性的发病要高于男性，冠心病已成为绝经后女性疾病致死率的主要原因之一[9]。

对于绝经后女性冠心病患者临床研究及数据分析表明，传统危险因素包括高血压、高血糖、高血脂等在绝经后女性冠心病的发生、发展中同样起着至关重要的作用。本研究中冠心病组在高血压及糖尿病占比方面高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。既往研究表明老年女性血压控制率低，较高的血压对血管内皮的机械冲击作用，使得高血压患者更容易发生血管内皮损伤，加速动脉硬化进程，这一现象在女性中更为常见[10]，另一原因可能是女性失去雌激素对血管内皮的保护作用。本研究通过回归分析显示高血压是绝经后女性冠心病的独立危险因素，与既往研究结果一致[11]。糖尿病患者本身存在较多的心血管危险因素加上严重血糖的升高可削弱雌激素的保护作用[12]，相反雌激素的缺乏又会减弱胰岛素的功能及机体对胰岛素的反应，雌激素与胰岛素之间相互作用，因此可以认为绝经后女性伴糖尿病患者比不伴糖尿病者更容易发生冠心病，患糖尿病的绝经后女性更应严格控制血糖达标，避免冠心病发生。

研究表明，雌激素与TG和HDL-C关系紧密，内源性雌二醇可以抑制肝脏酯酶的活性，从而增加HDL-C水平，然而女性绝经后雌激素合成和分泌减少，导致肝脏酯酶活性相对增强，从而导致具有保护作用的HDL-C含量降低，再加上绝经后女性血液黏稠TG增加，共同促进动脉粥样硬化斑块的形成[13]。本研究结果同样表明，绝经后女性冠心病患者TG、AIP 高于正常组，雌二醇水平、HDL低于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。雌激素主要通过调节脂质代谢、改善血管内皮结构及功能、抑制炎症反应等途径延缓动脉硬化进程[14]。既往研究表明，无论处于绝经早期还是绝经晚期，雌激素水平降低均为女性冠心病的独立危险因素[15]。本研究结果同样证实绝经后女性体内内源性雌二醇水平降低可作为冠心病发病的独立危险因素。冠心病组的TG水平高于对照组，除与内源性雌激素含量有关外，饮食习惯、腹型肥胖、BMI指数升高等也会影响TG含量。血清TG加速急慢性心血管事件可能与以下机制有关：其一，富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒和极低密度脂蛋白经分解代谢后生成的残粒可以穿过血管内皮细胞，被巨噬细胞表面的受体识别并转化为泡沫细胞，促进粥样硬化斑块的形成，加速动脉硬化进展[16]。其二，血清TG含量增高可以抑制血液中纤维蛋白的溶解，增加凝血因子Ⅶ的活性，使得纤维蛋白酶原激活剂介质增多，增加血液黏滞度，导致凝血倾向增强，促进血栓形成，从而导致急性冠状动脉事件增加[17]。其三，TG通过激活并加速机体炎症反应和氧化应激，从而加剧血管内皮细胞功能损伤和动脉粥样斑块的形成。冠心病组与对照组比较TC、LDL-C 水平差异无统计学意义，考虑可能与冠心病组一些患者服用过他汀类调脂药物有一定关系。

女性绝经后伴随雌激素水平的降低，相当一部分患者血脂异常常表现为高TG和低HDL-C同时存在，而血脂指标中各单项血脂之间并非独立存在，用其中一项解释冠心病的风险远远不够。AIP是将血浆TG值除以HDL值得到的数值再经对数转换而获得的，该指数可以较好的满足正态分布模型。Onat等[18]在对2676名中年成年人进行了7.8年的随访后，进行了一项前瞻性研究，结果显示AIP是预测心血管疾病发病率的可靠生物标志物。在摩洛哥人群中也发现了AIP可作为心血管疾病诊断和预后的有用工具[19]。该指数已用于预测尼日利亚东南部患高血压的绝经后妇女的动脉粥样硬化风险[20]。但是对于中国女性人群，关于AIP的研究相对较少。最近，张敏等[21]研究表明血浆致动脉硬化指数可以作为一种新型绝经后女性冠心病的独立危险因素。本研究中同样显示，AIP可作为绝经后女性冠心病的独立危险因素，其预测绝经后女性冠心病时，ROC曲线下面积为0.671。当校正AIP临界值取2.02时，其预测冠心病效能最高，敏感度为66.7%，特异度为64.5%，可见AIP可以在一定程度上预测绝经后女性冠状动脉病变，同时推测AIP可能与患者预后存在一定的联系。因此，在临床工作中不应只重视单项TG或HDL，更应该关注二者比值对女性冠心病的影响，从而有效的筛查血脂异常。目前绝经后女性冠心病的发病机制及病理生理机制研究相对较少，女性冠心病症状不典型，动态心电图检查结果假阴性率高，并且很多女性症状轻微时拒绝有创的CAG检查，导致很多女性患者入院时冠状动脉动脉已存在严重病变，死亡率高。因此，为早期识别、筛查存在冠心病高风险的绝经后女性人群，本研究旨在通过研究AIP在绝经后女性冠心病中的预测价值，以期为绝经后女性冠心病患者的早期预测、预后评估、二级预防带来帮助。

由于本研究为单中心回顾性研究，无法获得一些相关数据，包括饮食习惯、生活方式等，且样本量有限，缺乏大样本支持，对于患者的预后评估缺乏临床数据，且未能评判血管钙化及微血管病变情况，这些都是本研究不可回避的局限。因此，有必要进行更广泛的，基于社区的，设计良好的前瞻性研究，以更好地了解AIP和冠心病风险及预后之间的关系，尤其是在绝经后妇女中。

综上所述，AIP与绝经后女性冠心病的发病之间存在一定的相关性，可作为绝经后女性冠心病的独立危险因素，为绝经后女性冠心病的二级预防及早期预测提供临床依据，对于防治老年女性冠心病的发生、延缓进展、防止再狭窄、改善预后起重要意义。