瑞格列奈与那格列奈的Mini卫生技术评估

李宵 郭彩会 赵娜 丁琮洋 孟璐 李颖 董占军

中圖分类号 R977.6 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）10-1252-09

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.18

摘 要 目的：为医院决策者遴选、临床合理使用瑞格列奈与那格列奈提供依据。方法：通过文献、指南、说明书查阅，药师与医师沟通建立百分制评分体系，从临床必要性、有效性、安全性、经济性、医保属性、基本药物属性、原研属性、药品包装属性、市场属性及企业属性等方面分别对瑞格列奈与那格列奈进行Mini卫生技术评估（Mini HTA），并结合权重值对其进行评分。结果：瑞格列奈与那格列奈最终分值分别为77分和74分;二者用于治疗2型糖尿病均可有效降低患者的餐后血糖，且副作用小、安全性佳;均为医保目录收录品种，均是原研药品，且便于贮藏，有效期均较长;尽管二者的价格偏高但其生产企业信誉度良好、且在全球范围内广泛使用，是2型糖尿病患者的优良选择。但二者也有一定差异，瑞格列奈可应用于肾功能较差[肾小管滤过率预估值（eGFR）<30 mL/min]的患者且不需调整剂量，那格列奈因经肾脏排泄故需根据eGFR调整剂量;瑞格列奈属于基本药物而那格列奈为非基本药物;瑞格列奈不需遮光贮藏而那格列奈需注意遮光贮藏。此外，多种肝药酶诱导剂或抑制剂均可与二者产生相互作用，特殊人群应谨慎用药。结论：本次Mini HTA可为医院遴选及合理使用瑞格列奈与那格列奈提供参考依据。2型糖尿病患者可结合自身条件及需求合理选择使用两种药品;与其他药物合用时需密切监测血糖，防止低血糖的发生。

关键词 Mini卫生技术评估;药品遴选;瑞格列奈;那格列奈;安全;有效

Mini Health Technology Assessment of Repaglinide and Naglinide

LI Xiao，GUO Caihui，ZHAO Na，DING Congyang，MENG Lu，LI Ying，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050057， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To provide reference for hospital decision-maker to select and use repaglinide and naglinide reasonably. METHODS： Through reviewing literautre， guideline and instruction， full score system was estalished for comunni- cation between pharmacists and physicians; from the aspects of clinical necessity， effectiveness， safety， economy， medical insu-  rance attribute， essential medicine attribute， original research attribute， drug packaging attribute， drug market and enterprise attributes， the Mini health technology assessment （Mini HTA） was carried out for repaglinide and nateglinide， and scored on the basis of weight value. RESULTS： Repaglinide and naglinides final score were 77 and 74， respectively. For type 2 diabetes， both of them could reduce postprandial blood glucose， and had less side effect and good safety. They were both included in the medical insurance list. Both of them were original varieties， easy to store and had a long period of validity. Although they were expensive in the treatment of type 2 diabetes， their manufacturers had a good reputation and were widely used in the world， which was a good choice for patients with type 2 diabetes. But they were different to certain extent; repaglinide could be used in patients with poor renal function [eGFR<30 mL/min] without dose adjustment; nateglinide should be adjusted according to eGFR for renal excretion. Repaglinide was essential medicine but nateglinide wasnt; repaglinide didnt need shading storage but nateglinide did. In addition， a variety of liver drug enzyme inducers or inhibitors may interact with the two drugs， and special groups should be used with caution. CONCLUSIONS： Mini HTA provide reference for the selection and rational use of repaglinide and nateglinide; patients with type 2 diabetes can select suitable drug according to their own conditions and needs. When combined with other drugs， blood glucose should be closely monitored to prevent the occurrence of hypoglycemia.

KEYWORDS   Mini health technology assessment; Drug selection; Repaglinide; Nateglinide; Safety; Effectiveness

卫生技术评估（Health technology assessment，HTA）是国际上常用的政策分析工具，旨在为决策者制定循证政策提供科学依据。Mini卫生技术评估（Mini health technology assessment，Mini HTA）是一種运用多学科方法综合考量药品、设备、诊疗、技术的临床必要性、经济性等因素，以对相关卫生技术作出全面系统评价的决策工具，其目的是为医院决策者遴选药品、引入医疗技术设备等提供参考依据[1]，尤其可对临床颇受争议的资源配置问题起到关键性的决策作用[2-3]。

胰岛素促泌剂是指通过促进胰岛素分泌而发挥降糖作用的药物，其中瑞格列奈与那格列奈为新型降糖药，二者作为餐时血糖调节剂，能改善早相胰岛素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，随餐服用方便且安全性高，是2型糖尿病患者的理想选择[4]。尽管二者作用相似，但在不良反应（ADR）、贮藏条件等方面仍略有差别。为此，本研究从临床必要性、有效性、安全性、经济性、医保属性、基本药物（以下简称“基药”）属性、原研属性、药品包装属性、市场属性及企业属性等10个方面对瑞格列奈与那格列奈两种胰岛素促泌剂进行Mini HTA，旨在为医院决策者遴选和临床合理使用两种药品提供依据。

1 资料与方法

本次研究采用百分制的评分体系对瑞格列奈与那格列奈进行临床必要性、有效性、安全性、经济性、医保属性、基药属性、原研属性、药品包装属性、市场属性及企业属性等10个方面的系统评估，该评估体系既包括了药品本身疗效、安全、费用、稳定性的评估，又考量了药品于医保、基药的收录情况，还涵盖了药品生产企业的全球信誉度等信息。其中，必要性、有效性、安全性和经济性为药品的核心属性，分值占比为60%，是药品遴选和合理用药的评估基础;医保、基药、原研属性为政策属性，分值占比为20%，可反映药品的惠民程度;药品包装属性、市场属性、企业属性的分值占比为20%，可一定程度上反映药品的质量和疗效。

两种药品药理作用及临床研究的相关循证研究及不良反应内容通过检索中国知网、万方数据、维普网等中文数据库及Embased、PubMed、Metstr等外文数据库获得;瑞格列奈与那格列奈的指南推荐证据通过查阅美康MCDEX、药智数据、Up To Date、医脉通等指南检索工具获得;药品价格通过查询河北省医疗机构药品交易采购平台中瑞格列奈与那格列奈及磺脲类药物挂网价格获得;医保和基药情况通过检索2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》及2018版《国家基本药物目录》获得;两种药品的市场信息及生产企业的相关信息通过查阅美国FDA、欧洲药品管理局（EMEA）、日本药品数据库（PMDA）、国家药品监督管理局（NMPA）网站所发布的药品信息及美国《制药经理人》（Pharm Exec）公布的2018年全球制药企业50强的目录获得。此外，用法用量、不良反应、贮藏条件及效期等信息通过查询药品说明书获得。各项评分的分值及权重由我院临床药师与医师逐项沟通后确定。

2 评估细则

2.1 必要性

为评估目标药品在院内临床使用的必要性，可从药物药动学参数及药理作用机制等方面横向对比同类药品，评估该药品药理作用与疗效的优劣势及可替代性[5]。该项指标评估细则分为5档，权重为3，即最高档得分为15分、最低档得分为3分，详见表1。

2.2 有效性

目标药品临床使用的有效性可通过目标药品是否经诊疗规范、指南、专家共识等推荐，并注意查看指南推荐中的证据级别及有无高质量的Meta分析、临床对照试验（RCT）研究成果等来考察。该项指标评估细则分为5档，权重为3，即最高档得分为15分、最低档得分为3分，详见表1。

2.3 安全性

为了全面客观评估目标药品的安全性，本研究将该指标的评估细则分为4个子项目，详见表1。

2.3.1 ADR 目标药品ADR的严重程度可通过查阅药品说明书中ADR、注意事项及中英文文献中有关ADR的报道，根据《不良反应分级及常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》中的分级标准及CTC分级标准进行评估，本项目评估细则分为6档，权重为1，即最高分为6分、最低分为1分。

2.3.2 特殊人群 目标药品用于特殊人群（包括儿童、老人、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能异常患者）的安全性可通过查阅药品说明书中的“禁忌”“注意事项”及相关文献，并依据美国FDA妊娠分级进行评估，该项目评估细则分为可用、慎用、禁用3档，权重为1，即最高分为3分、最低分为1分。

2.3.3 相互作用 药物之间相互作用对其在体内的浓度、代谢、活性等的影响也是药物安全性的重要评价指标，该项目评估细则也分为可用、慎用、禁用3档，权重为1，即最高分为3分、最低分为1分。

2.3.4 其他 为了进一步评估药品的安全性，将ADR的可逆性、有无特别用药警示、上市时间是否>5年等3项内容也纳入评估，权重为1，即最高分为3分、最低分为0分。

2.4 经济性

目标药品的经济性评估内容包括同通用名药品、治疗某种疾病的同药理作用机制药品、治疗某种疾病的所有药品等3个药品清单中的药品单价与全程药费的横向对比（仅评估单用该药品产生的费用，不包含该药品使用前的降糖药及联合用药费用）。本研究根据河北省医疗机构药品交易采购平台（以下简称“网采平台”）中的药品挂网价格计算药品单价及日治疗费用。该项指标中，3个药品清单的评估细则按照治疗费用高低均分为5档，权重均为1，即最高分为15分、最低分为3分;每项单独评分，经济性最终结果为3个清单的总分，详见表1。

2.5 医保属性

医保属性即目标药品是否收载于2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，以评估大众对目标药品的受益程度[6]。依据药品是否在国家医保甲类、乙类目录中，是否存在限制条件等，将该指标的评估细则分为5档，权重为2，即最高分为10分、最低分为2分，详见表1。

2.6 基药属性

基药属性即目标药品是否收载于国家卫生健康委员会颁布的2018版《国家基本药物目录》中，以评估目标药品满足大众需求的程度[7]。该指标的评估细则分为2档，权重为1，即是基藥计为5分、不是基药计为1分，详见表1。

2.7 原研属性

药品是否为原研品种、非原研品种是否通过一致性评价可反映药品的国际公认程度及产品质量[8]。根据目标药品是否为原研品种及是否通过一致性评价，将该指标的评估细则可分为3档，权重为1，即最高分为5分、最低分为1分，详见表1。

2.8 药品包装属性

2.8.1 贮藏条件 药品的贮藏条件可反映目标药品制剂的稳定性、贮藏环境的要求及患者使用的便利性。该指标的评估细则分为5档，权重为1，即最高分为5分、最低分为1分，详见表1。

2.8.2 有效期 有效期的长短可反映目标药品的稳定性程度及质量保持期限。该指标的评估细则分为4档，权重为1，即最高分为4分、最低分为1分，详见表1。

2.9 市场属性

药品的市场属性可反映目标药品在全球范围内的销售情况。本指标的评估内容分为两部分，分别为该通用名药品全球使用情况及该厂家药品全球使用情况。对于国外药品生产企业所售药品，可通过查询美国FDA、欧洲EMEA、日本PMDA等网站所公布的相关资料获得;国内药品生产厂家所售药品以NMPA网站所发布的药品信息为准。若产品同时在国外销售，需请药品厂家提供相关材料佐证。上述两部分评估细则均为3档，权重为1，即最高分为6分、最低分为2分，其市场属性最终得分为上述两种情况得分的加和，详见表1。

2.10 企业属性

企业属性用于考察目标药品生产企业的信誉度及影响力，可反映目标药品生产企业的实力[9]。企业属性依据药品生产企业是否为2018年全球50强制药企业，是否为我国工信部医药工业百强榜企业、中国医药研发产品线最佳20强工业企业等来衡量。该指标的评估细则分为5档，权重为1，即最高分为5分、最低分为1分，详见表1。

3 评估结果

3.1 必要性

在胰岛素直接促泌剂中，磺脲类和瑞格列奈、那格列奈均是通过与胰岛B细胞上的磺脲类药物受体（SUR）结合以关闭胰岛B细胞膜中三磷酸腺苷（ATP）依赖性钾离子通道，使胰岛B细胞去极化，打开钙离子通道，使钙离子的流入增加，从而诱导胰岛B细胞分泌胰岛素[10]。但磺脲类和瑞格列奈、那格列奈与SUR的作用机制不同：瑞格列奈可完全不可逆抑制钾离子通道上的SUR1受体Kir/SUR1且对该受体丝氨酸区域结合位点Kir/SUR1[S1237Y]起阻滞作用;那格列奈能可逆性抑制Kir/SUR1，对Kir/SUR1[S1237Y]仅起轻微阻滞作用;而磺脲类可轻度抑制Kir/SUR1，对Kir/SUR1[S1237Y]则无阻滞作用[11]。

磺脲类药物与非磺脲类药物的药动学特征也有所不同，由此导致二者用法用量不同。磺脲类短效促泌剂代表药格列喹酮的达峰时间为1.4～4.5 h，半衰期为1～2 h;磺脲类中长效促泌剂代表药格列美脲的达峰时间达2～3 h、半衰期为5～9 h，格列齐特达峰时间长达5 h、半衰期为10～12 h。而非磺脲类促泌剂瑞格列奈与那格列奈达峰时间仅为0.75～1 h，半衰期仅为1～1.5 h，故非磺脲类较磺脲类起效快，降低餐后胰岛素效果显著，且可使患者血糖较快恢复至基线水平，减少低血糖的发生。

由此可见，瑞格列奈和那格列奈与磺脲类药物虽均作用于SUR，但具体作用机制不同，且控制餐后血糖效果优于磺脲类药物，故适用于餐后血糖控制不佳的患者，故必要性评分为3档，二者得分均为9分。

3.2 有效性

通过查阅相关数据库可知，《中国移植后糖尿病诊疗规范（2019版）》[12]，9个国内外指南[13-21]以及9个专家共识[22-29]均同时推荐瑞格列奈与那格列奈可用于治疗2型糖尿病，另分别有2个专家共识[30-31]推荐了瑞格列奈，1个专家共识[32]推荐了那格列奈，详见表2。共有相关系统评价文献18篇[33-50]，其中瑞格列奈的系统评价文献较那格列奈多，详见表3。

分析表2、表3可得，瑞格列奈与那格列奈可通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，且吸收快、起效快、作用时间短，肾功能不全的患者可以使用且不需调整剂量。二者无论单用还是联合二甲双胍使用均较其他药物有明显的降血糖优势，且副作用较少。

综上所述，瑞格列奈与那格列奈均有高质量的诊疗规范、指南、专家共识、系统评价文献推荐，评分为5档，得分均为15分。

3.3 安全性

3.3.1 ADR 依据瑞格列奈和那格列奈药品说明书中“不良反应”项下相关表述，二者最常见的ADR为低血糖。由于二者作用持续时间短，能使血糖快速恢复到基线水平，从而减少了体质量增加和低血糖等ADR的发生[4]。一项比较新发2型糖尿病患者在服用瑞格列奈前后血糖波动的研究显示，瑞格列奈不会引起血糖显著波动[51]。由于两种药品ADR症状均较轻微，不需干预，故不良反应项细则评分二者得分均为6分。

3.3.2 特殊人群 依据瑞格列奈和那格列奈药品说明书中“禁忌症”“注意事项”“老年用药”“儿童用药”“药理作用”“药物相互作用”项下关于特殊人群的用药描述，同时参考国外肾损伤老年患者的用药指南[13]等可以看出，肾功能异常者使用经胆道排泄的瑞格列奈不用调整用药剂量，而使用那格列奈需根据eGFR调整剂量;糖尿病酮症酸中毒患者、妊娠期及哺乳期妇女、重度肝功能异常、儿童应禁用这两种药品，妊娠分级为C级。故两种药物该项得分为1分。

3.3.3 相互作用 瑞格列奈通过细胞色素P450酶（CYP）3A4、CYP2C8、葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1、UGT1A3代谢途径代谢[52]，那格列奈主要通过CYP2C9代谢，其次为CYP3A4，故与二者产生相互作用的药物有很多。例如，与CYP2C酶系抑制剂吉非贝齐、甲氧苄啶、氯吡格雷联用会减少二者药物代谢，增强降血糖作用;与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、非选择性β受体阻滞剂、水杨酸盐联用也可增强二者的降血糖作用，和/或延长药物作用时间[53]。此外，CYP酶系诱导剂利福平、苯巴比妥、卡马西平、噻嗪类和拟交感神经药等药物以及甲状腺激素等均会促进瑞格列奈与那格列奈的代谢而削弱二者的降血糖作用。

参照药品说明书，当瑞格列奈与CYP3A4抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、环孢素等）或UGT底物地拉罗司等联用时，亦可发生相互作用，增强降血糖作用;避孕药、糖皮质激素、达那唑则可减弱瑞格列奈的降血糖作用。而那格列奈与CYP2C9强抑制剂（氟康唑、磺吡酮等）联用会加强降血糖作用，与生长激素联用则可减弱其降血糖作用。

为警惕低血糖或高血糖不良事件发生，瑞格列奈和那格列奈与上述药物合用时应密切监测患者血糖变化，谨慎用药，故该项目二者得分均为2分。

3.3.4 其他 参考两药药品说明书可知，其ADR均可逆、无特别用药警示或黑框警示、上市时间均超过5年，故该项得分均为3分。

综上，瑞格列奈和那格列奈安全性总分均为12分。

3.4 经济性

瑞格列奈和那格列奈同通用名药品经济性评价结果见表4。由于瑞格列奈、瑞格列奈原研品种单价及日治疗费用均高于其他同通用名药品，故二者该项得分均为1分。

与瑞格列奈和那格列奈治疗糖尿病同药理作用机制药品的经济性评价结果见表5。由表5可见，瑞格列奈的日治疗费用（中位数为16.72元/d）高于其他胰岛素促泌剂，故得分为2分;那格列奈单价与日治疗费用（中位数为7.06元/d）位于同类药品的中等水平，故治疗费用与同类药品相当，得分为3分。

通过比较我院所有口服降糖药物的价格，得出瑞格列奈全程药费略高于其他降糖药物，故该项得分为2分;那格列奈单价、全程药费与同类药品相当，故该项得分为3分。

综上所述，经济性得分瑞格列奈共计5分，那格列奈共计7分。

3.5 医保属性及基药属性

瑞格列奈和那格列奈均被纳入了2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，且并无限制条件，故医保属性得分均为6分。瑞格列奈收录在《国家基本药物目录》中，故基药属性得分5分;那格列奈未收录进《国家基本药物目录》中，故基药属性得分1分。

3.6 原研属性

丹麦Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈与北京诺华制药有限公司的那格列奈均为原研品种，药品质量佳，二者原研属性评价得分均为5分。

3.7 药品包装属性

瑞格列奈贮藏条件为常温贮藏，对贮藏环境需求较低，故贮藏属性得分为5分;那格列奈对光敏感，贮藏条件为常温遮光贮藏，故贮藏属性得分为4分。瑞格列奈有效期为36个月，那格列奈有效期为60个月，二者贮藏期限均较长，利于患者用药管理，故药品有效期得分均为4分。

3.8 市场属性及企业属性

经查阅相关网站，丹麦Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈与北京诺华制药有限公司的那格列奈均在美国、欧洲、日本上市，二者在全球使用情况两部分得分均为3分，总分均为6分。同时，丹麦Novo Nordisk A/S公司与北京诺华制药有限公司均为世界50强制药企业[54]，故企业信誉度得分均为5分。

3.9 小结

综合以上评估内容所述，瑞格列奈与那格列奈的Mini HTA各条目得分结果汇总见表6。

4 讨论

4.1 药品Mini HTA评估的意义

近年来，医院HTA的广泛应用，为其购买决策提供了有力的证据支持[55]，尤其在公立医院取消药品加成后，医院对药品的遴选更为规范严格，既需保证药品质量，又要节约医疗资源。当下医疗形势迫使医院药事工作者制定出一套规范医院药品遴选的HTA体系，并依据评估结果决定药品去留，既体现了医院药品遴选的科学、客观、公正，又便于院内药品规范管理。本研究运用的药品Mini HTA评估快速、便捷且科学、客观、公正、全面，其评估结果可解决医疗决策者以及医疗需求者亟待决策的问题，如药品遴选、临床使用等，现已成为医院决策者进行药品决策的首要工具。

4.2 评分细则说明及评分结果分析

为了实现对药品的全方位评估，本研究所用的评估项目中既有核心属性（必要性、有效性、安全性、经濟性），又有政策属性（医保情况、基药情况、原研情况），还有药品的个性评估（贮藏条件、有效期、市场情况、企业情况）。其中，核心属性最为关键，分值最总分为60分;此外，政策属性关乎患者的用药受益，故也纳入了评分范围;而药品个性评估内容能反映出药品的质量、国际公认度及患者用药的便利程度。本研究结果显示，二者在治疗2型糖尿病时均可有效降低患者的餐后血糖，副作用小、安全性高且便于贮藏，其有效性与安全性均优于磺脲类胰岛素促泌剂，尽管价格偏高但其生产企业信誉度良好且在全球广泛使用，是2型糖尿病患者的优良选择，临床可依据自身条件选择使用：如老年人肾功能较差（eGFR<30 mL/min）可选择瑞格列奈，若倾向于选择基本药物亦可选用瑞格列奈，若倾向于价格优惠则可选用那格列奈。此外，服用瑞格列奈和那格列奈时均需密切监测患者血糖，防止低血糖的发生。

4.3 Mini HTA的局限性

由于我国HTA发展起步较晚，同时面临系列挑战，如技术更新过快、决策转化难、相关人才稀缺等，需逐渐稳步实现基于全面综合证据的循证决策。本次Mini HTA初步实现了全面综合证据的药品决策，但其评估细则的评分标准仍需继续进一步细化，比如对于无法明确定义的指标“相同作用机制”“经济性”等，不能仅凭借决策者自身知识和认知予以评价，而应通过深入调研继续进行细化与完善[56]。另外，在经济性评估项目中，未考虑药物因效果不佳而导致不良事件产生的费用及合并用药等因素，仅考虑药品本身产生的治疗费用，稳定性稍有欠缺，后期将进一步优化评估细则，强化该项评估内容。此外，由于本细则的制订和评估结果均依据我院用药情况，本研究结论尚需进一步验证。

本研究结论可帮助医院决策者和临床工作者快速得到药品的全面信息，较为客观公正，便于药品决策者快速做出正确决策。但若需要更为具体而深入的信息则需逐项细化推敲，故本Mini HTA并非是终点，而是临床用药评估的起点，并仍需进一步优化，以期为药品决策者提供更为客观、精准的决策支持。

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（收稿日期：2019-10-19 修回日期：2020-03-11）

（编辑：孙 冰）