替格瑞洛对急性心肌梗死急诊PCI围术期抗血小板效率的研究

陈钻 王志华

1海南省琼海市人民医院药学部（海南琼海571400）；2海南省人民医院神经内科（海口570100）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是发病率和病死率较高的心血管不良事件，而我国AMI 患者行急诊PCI 术的执行率仅约5% ～30%［1］。强化抗血小板、降脂和抗心室重构等治疗仍是AMI 的重要内容。血小板活化在AMI 粥样硬化斑块形成、发展及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗中发挥重要作用［2-3］。PCI 术中缺血再灌注损伤、慢血流和无复流、顿抑心肌及PCI 相关梗死的发生均与血小板活化及聚集功能密切相关［4-6］。阿司匹林联合氯吡格雷已经是临床常见抗血小板方案。其中硫酸氢氯吡格雷片经体内生物转化为活性成分，可特异性抑制血小板膜表面ADP 受体，并具有不可逆性；24 h 血小板抑制率可达70% ～80%，3 ～7 d 可达稳态，抑制率维持40% ～60%，撤药后5 ～7 d 血小板抑制和出血时间逐渐回到基线水平［7-8］。而替格瑞洛是新一代的ADP受体拮抗剂，与氯吡格雷不同，替格瑞洛药物本身就有活性，不需要肝脏转化，直接作用于P2Y12 受体［9］。PLATO 研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷［10-11］，已经被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷［12］。虽替格瑞洛在2011年在中国获批，但其临床应用经验相对不足，因此本研究通过研究替格瑞洛对治疗AMI 患者急诊PCI 围术期抗血小板效率方面影响，为其临床应用的安全性和有效性提供进一步的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2016年10月至2017年10月入我院首次诊断AMI 患者共120 例纳入研究，纳入标准：（1）发病时间小于24 h，有急诊PCI 指征；（2）临床资料完善，取得知情同意权。排除标准：（1）合并其他心脏疾病，如扩张型心肌病；（2）合并泵衰竭，需应用机械通气等治疗；（3）不适合PCI 治疗的靶病变，如左主干、分叉病变、钙化病变等；（4）高出血风险，凝血功能异常等；（5）严重肝肾功能障碍。

1.2 研究方法由同一手术和护理团队根据标准医学流程进行，靶血管血流达TIMI Ⅲ级。对照组术前采用顿服氯吡格雷300 mg 和阿司匹林300 mg，观察组术前顿服替格瑞洛180 mg 和阿司匹林300 mg，术中肝素化和替罗非班微量泵持续应用5 μg/（kg·h），根据CAG 结果选择合适的支架型号；术后对照组继续口服氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，观察组口服替格瑞洛90 mg/d 和阿司匹林100 mg/d；其余降脂、抗心室重构、抗心肌缺血、降压、降糖等综合治疗基本相同。

1.3 观察指标支架植入前抽取冠状动脉血和外周静脉血，支架植入后24 h 和48 h 抽取外周静脉血，比较血栓弹力图（thrombelastograph，TEG）各参数（包括R 值、K 值、α角、MA 值和CI 值），花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板最大聚集率（MARAA和MARADP）；随访6 个月，比较主要心脏不良事件（Major adverse cardiac events，MACE）和出血事件发生率。

TEG 采用美国Haemoscope Cor 公司Thrombelastograph Analyzer TEG-5000 血栓弹力仪及配套试剂高龄土促进剂（Kaolin）。TEG 参数中凝血反应时间（reaction time，R）表示血样置于分析仪内第一块纤维蛋白凝块形成（TEG 振幅达到2 mm）所需要的时间；血细胞凝集块形成时间（kinetics of clot development，K）表示血凝块达到一定程度（MA 值为20 mm）所需要的时间；血细胞凝集块形成速率（α角）表示描记图最大曲线弧度作切线与水平线之间的夹角；MA 表示血凝块的最大强度或硬度以及血凝块形成的稳定性；凝血综合指数（coagulation index，CI）＜-3 表示低凝，-3～3 表示正常，＞3 表示高凝。

抗凝血经200 g 离心10 min 获得富血小板血浆，37 ℃孵育10 min，分别加入0.5 mg/L 的AA 和10 μmol/L 的ADP 作为诱导剂，采用光比浊法检测，仪器和试剂购自美国Chronolog 公司。MACE定义为靶血管重建、非致死心肌梗死、心衰加重和心源性猝死。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，不同时间点数据比较采用重复测量的多因素方差分析；计数资料以例数或（%）表示，组间比较用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较采用随机数字法将其分为对照组和观察组各60例，其中对照组男35例，女25 例，年龄45～78 岁，平均（56.7 ± 8.5）岁，STEMI 38 例，NSTEMI 22 例，发病时间3 ～16 h，平均（9.5±3.6）h，靶病变位于左前降支34 例，右冠20 例，左回旋支6 例，冠脉造影（CAG）示血管狭窄程度85% ～99%，平均（95.5 ± 3.6）%。观察组男37例，女23例，年龄44～80岁，平均（57.5±8.7）岁，STEMI 40 例，NSTEMI 20 例，发病时间4.5 ～17 h，平均（10.2 ± 4.5）h，靶病变位于左前降支32 例，右冠21 例，左回旋支7 例，血管狭窄程度88% ～100%，平均（95.8±4.4）%。两组患者均是首次确诊AMI，住院前并无抗血小板药物使用史，根据上述数据显示患者的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 术中用药和植入支架参数的比较对照组和观察组患者服药至支架植入时间，术中使用肝素和替罗非班剂量以及植入支架数目和长度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 植入前冠脉动脉血TEG 参数和MAR 值的比较植入前观察组较对照组冠状动脉血TEG 参数R 值和K 值明显延长，α角、MA 值和CI 值明显降低，MARAA和MARADP值也明显降低（P＜0.05），两组之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 术中用药和植入支架参数的比较Tab.1 Comparison of intraoperative medication and stent implantation parameters ±s>

表1 术中用药和植入支架参数的比较Tab.1 Comparison of intraoperative medication and stent implantation parameters ±s>

组别对照组观察组t 组P 组服药至支架植入时间（min）25.6±4.4 23.8±4.9 0.256 0.775肝素剂量（104U）2.4±0.3 2.5±0.4 0.126 0.825替罗非班剂量（mg）9.5±0.4 9.3±0.5 0.223 0.698支架数目（个）1.1±0.3 1.2±0.4 0.086 0.835长度（mm）23.6±4.5 24.3±4.7 0.325 0.654

表2 植入前冠脉动脉血TEG 参数和MAR 值的比较Tab.2 Comparison of TEG parameters and MAR values of coronary artery blood before implantation ±s>

表2 植入前冠脉动脉血TEG 参数和MAR 值的比较Tab.2 Comparison of TEG parameters and MAR values of coronary artery blood before implantation ±s>

组别对照组观察组t 组P 组R 值（min）6.4±0.8 7.3±0.9 4.659 0.033 K 值（min）2.8±0.4 3.3± 0.5 4.524 0.035 α角（°）52.2±3.5 50.5±3.2 4.422 0.041 MA 值（mm）52.6±3.7 47.3±3.1 4.965 0.026 CI 值-2.6±1.1-2.3±1.2 3.632 0.033 MARAA（%）59.6±12.3 55.7±11.5 5.623 0.008 MARADP（%）61.2±15.2 56.8±12.4 5.527 0.011

2.4 植入前后外周静脉血TEG 参数和MAR 值的比较植入前观察组外周静脉血TEG参数R值和K值明显延长，α角、MA值和CI值明显降低，MARAA和MARADP值也明显降低（P＜0.05）；支架植入后24 h和48 h 上述参数比较，两组之间都有显著性差异（P＜0.05），且CI 值和MARAA同时在时间上也出现了显著性差异，但所有参数在时间和组别两个因素下并未有统计学差异，见表3。

2.5 安全性比较观察组共发生MACE 5 例（8.3%），其中靶血管重建1 例，非致死心肌梗死2 例，心衰加重2 例；对照组共发生13 例（21.7%），其中靶血管重建3 例，非致死心肌梗死5 例，心衰加重4 例，心源性猝死1 例；观察组MACE 总发生率显著低于对照组（χ2=4.183，P=0.041）；两组均未发生严重的出血事件。

表3 外周静脉血TEG 参数和MAR 值的比较Tab.3 Comparison of TEG parameters and MAR values in peripheral venous blood ±s>

表3 外周静脉血TEG 参数和MAR 值的比较Tab.3 Comparison of TEG parameters and MAR values in peripheral venous blood ±s>

参数R 值（min）K 值（min）α角（°）MA 值（mm）CI 值MARAA（%）MARADP（%）时间植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h对照组5.8±1.5 5.6±1.6 5.7±1.7 2.6±1.2 2.5±1.3 2.5±1.4 55.5±4.5 56.7±4.3 56.2±4.4 54.5±5.2 55.7±5.3 55.2±5.6 2.1±0.9 2.5±1.1 2.1±0.8 85.6±12.5 91.2±14.6 87.8±15.3 82.5±15.9 84.6±16.3 83.3±13.5观察组6.2±1.8 6.0±1.7 6.2±1.9 2.9±1.6 2.8±1.9 3.0±1.7 53.2±4.2 53.6±4.1 53.4±4.5 51.2±4.7 52.3±4.5 52.1±4.6 0.8±0.5 1.2±0.5 0.3±0.4 71.5±12.4 73.4±16.3 72.3±15.5 72.4±15.7 74.5±14.3 73.6±16.2 F 值（组别）15.530 12.880 32.980 22.390 412.700 71.200 34.860 P 值（组别）0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 F 值（时间）1.115 0.212 1.235 1.715 21.210 6.219 1.163 P 值（时间）0.330 0.809 0.293 0.176 0.001 0.020 0.314 F 值（时间*组别）0.720 0.198 0.187 0.131 3.390 0.804 0.021 P 值（时间*组别）0.930 0.821 0.829 0.877 0.037 0.449 0.979

3 讨论

AMI 患者冠状动脉急性闭塞、血流中断，造成心肌的缺血性坏死。急诊PCI 术是治疗AMI 最为有效的方法。而PCI 术后会过度激活血小板聚集，因此抗血小板治疗显得尤为重要。以往的临床标准治疗方案是氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗，但在临床治疗过程中发现存在个体化差异，部分患者出现对氯吡格雷反应性低［13］。虽然目前国内外学者已经对替格瑞洛在PCI 术后抗血小板整体效率展开了研究，但针对替格瑞洛对PCI围术期抗血小板效率和长期使用后的安全性研究并未多见。

本研究通过对比在我院住院的行PCI 术且服用替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治疗的患者120例。冠状动脉血TEG 参数和MAR 值，可直接反映冠脉局部血小板活化和聚集程度，评估PCI 操作对局部微环境的影响［14］。研究结果显示观察组冠状动脉血TEG 参数R 值和K 值明显延长，α角、MA值和CI 值明显降低，MARAA和MARADP值也明显降低；支架植入后24 h 和48 h 上述参数比较，差异仍有统计学意义。这些参数直接显示血小板活化，而血小板活化与血栓形成具有密切关系，因此我们的结果显示替格瑞洛相较于氯吡格雷有更好的抑制血小板活化和血小板聚集的作用，这跟ONSET/OFFSET 的研究［15］，替格瑞洛180 mg 负荷剂量给药0.5 h 后平均血小板聚集抑制率可达40%，2 ～4 h 即可达到高峰90%，且可维持2 ～8 h的结果具有相似性。而外周静脉血与冠状动脉血的血小板活化程度不同，氯吡格雷需经肝脏内细胞色素P450 同功酶2B6 和3A4 代谢，其活性成分再次转运至冠脉，生物利用度降低［16］。另外，约40% ～50%患者存在较严重的氯吡格雷抵抗性［17］。而替格瑞洛无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合［18］。本研究结果显示外周静脉血在植入前观察组较对照组TEG参数R 值和K 值明显延长，α角、MA 值和CI 值明显降低，MARAA和MARADP值也明显降低（P＜0.05）；支架植入后24 h和48 h上述参数比较，差异仍有统计学意义（P＜0.05），且CI 值和MARAA 同时在时间上也出现了显著性差异，这可能与替格瑞洛直接活化产生作用相关，且随着时间的延长，参数也有差异，提示可能抗血小板效率更佳。

虽然替格瑞洛显示出了较为优良的抗血小板效果，但其长期安全性仍存在疑虑。因此，我们对患者进行了6 个月的随访记录，其最终结果显示观察组MACE 总发生率显著低于对照组，出血事件发生率两组之间无明显差异。研究结果提示，替格瑞洛较氯吡格雷在AMI 急诊PCI 治疗中可显著提高围术期抗血小板效率，降低近期MACE发生，不增加出血，有较好的应用安全性，这跟PLATO 研究显示，替格瑞洛治疗12 个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS 患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%［19］结果一致。此外ESC NSTE-ACS 指南［20-21］和STEMI 指南［22-23］均推荐，不能耐受替格瑞洛治疗的患者才推荐使用氯吡格雷。

综上所述，本研究提示替格瑞洛在AMI 急诊PCI 治疗中抗血小板效率有较好的应用安全性和有效性，对提高手术近期和远期安全性有较好的应用价值。但由于本研究是单中心试验，研究样本量较小，且随访时间较短，因此，替格瑞洛对于AMI 急诊PCI 术后抗血小板聚集的长期预后效果和安全性还需大量的多中心前瞻性试验进一步研究验证。