伴新月体形成的狼疮性肾炎的临床病理特征及预后分析

林烁 李虎才 王立新

1广州中医药大学第二临床医学院（广州510407）；2广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）（广州510120）

狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是我国最常见的继发性肾小球肾炎之一［1］，新月体形成是其主要的病理改变，占新月体肾炎的33.9%，占Ⅱ型（免疫复合物性）新月体肾炎的54.6%［2］，是导致终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）最主要的病因之一。目前国内外对于新月体性LN 的临床特征及预后研究较少，且存在争议。有研究［3］结果表明伴新月体形成的狼疮性肾炎患者临床及病理改变较严重，是不良预后的危险因素，新月体＞25%的LN 患者短期和长期的肾脏预后更差；另一研究［4］则指出虽然新月体增加了不良预后的风险，但有或无新月体形成的LN 患者的长期肾存活率无明显差异。为求证新月体与LN 患者的临床病理特征和预后关系，本研究通过回顾性分析经广东省中医院肾活检确诊的狼疮性肾炎患者的基线和随访资料，总结新月体性LN 的疾病特征，以期提高对伴新月体形成的LN 的认识，为临床诊疗和预后判断提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象2006年1月1日至2016年12月31日于广东省中医院行肾活检穿刺确诊为狼疮性肾炎的患者202 例，均符合以下纳入标准：（1）年龄18～70 岁，性别不限，具有完整的临床病理及随访资料；（2）符合1997年美国风湿病协会（ACR）修订的SLE 分类标准［5］，经肾穿确诊为狼疮性肾炎；（3）肾活检标本肾小球≥8 个。排除标准：（1）继发性狼疮性肾炎；（2）活检时已进入ESRD 或肾脏替代治疗；（3）合并恶性肿瘤或非SLE 所致的其他系统危重疾病患者。

1.2 临床资料收集患者肾活检时的一般情况（包括性别、年龄等）、病程（月）、血肌酐、尿酸、血红蛋白、白蛋白、24 h 尿蛋白定量、补体C3、补体C4、抗核抗体和抗dsDNA 抗体，以及根据CKD-EPI公式计算所得eGFR。

1.3 病理资料LN 病理分型以2003年ISN/RPS狼疮性肾炎病理分型为分型标准［6］。根据光镜下的肾脏病理表现，分别进行活动指数（AI）、慢性指数（CI）评分［7］。肾小管间质病变（TIL）评分：记录光镜下肾小管变性坏死、肾小管萎缩、间质炎性细胞浸润、间质纤维化的情况，根据病变的程度按无、轻、中、重度分别记分0、1、2、3，总评0 级为无病变（0 分），Ⅰ级为轻度（1～4 分），Ⅱ级为中度（5～8 分），Ⅲ级为重度（9～12 分）。按肾活检标本中的新月体比例（新月体个数占光镜下肾小球总数的比例）分为无新月体组、新月体比例＜25%组，新月体比例≥25%组。

1.4 随访资料采用复合终点事件eGFR 下降≥50%、血肌酐翻倍、ESRD、透析或肾移植，达到以上任意一项即可。发生终点事件时间为首次满足复合终点的时间。随访截止2018年12月31日，本研究广东省中医院伦理委员会批准通过（YE2019-121-01）。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差描述，计数资料用例数和百分数描述。各组行正态性检验和方差齐性分析，计量资料的比较采用t检验、方差分析；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher 精确概率计算法；等级资料的比较采用秩和检验；Kaplan-Meier 曲线比较各组肾脏存活率的差异；单因素及多因素Cox 回归模型法分析影响LN 患者预后的因素，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况和临床表现本组202 例LN 患者中无新月体组89 例，新月体比例＜25%组65 例，新月体比例≥25%组48 例。所有患者平均年龄（31.12± 11.65）岁，平均病程（31.97 ± 24.95）个月，男女比例1∶5.7。3 组在肾活检时平均年龄、LN 平均病程及男女比例上差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2 临床表现新月体比例≥25%组患者的血肌酐高于无新月体组及新月体比例＜25%组，eGFR、血红蛋白均低于另外两组（均P＜0.05）。新月体比例＜25%组对比无新月体组，血肌酐较高，eGFR、血红蛋白较低（均P＜0.05）。新月体比例≥25%组、新月体比例＜25%组的尿酸、CKD 分期、抗dsDNA 抗体阳性率均高于无新月体组（均P＜0.05），新月体比例≥25%组与新月体比例＜25%组的组间比较则差异无统计学意义（均P＞0.05）。3 组在血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、C3、C4、ANA阳性率等项目上的差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.3 肾脏病理改变根据2003年ISN/RPS 狼疮性肾炎病理分型，202 例LN 患者中无Ⅰ型和Ⅵ型狼疮性肾炎。3组的病理类型分布不同（均P＜0.01），新月体比例≥25%组95.84%为Ⅳ型LN（包括合并Ⅴ型者），新月体比例＜25%组Ⅳ型较多（43.08%），Ⅲ型次之（23.08%），无新月体组各病理类型分布均匀。肾脏病理评分方面，新月体比例≥25%组、新月体比例＜25%组的AI、CI 和TIL 等级均高于无新月体组（均P＜0.01），新月体比例≥25%组的AI高于新月体比例＜25%组（P＜0.01），CI 和TIL 差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.4 肾脏累积生存率以肾活检日期为起点，随访至2018年12月31日，中位随访时间57.12（10.20，102.33）个月，共30例患者发生终点事件，新月体比例≥25%组的终点事件发生率（14 例，29.17%）高于无新月体组（6 例，6.74%）（P＜0.001），与新月体比例＜25%组（10 例，15.39%）差异无统计学意义（P＞0.05）。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，3组的肾脏累积存活率差异有统计学意义（Log-rank检验χ2= 11.981，P= 0.003），新月体比例≥25%组的肾脏累积存活率低于无新月体组（Log-rank 检验χ2= 12.259，P＜0.001），与新月体比例＜25%组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

表1 3 组LN 患者临床特征的比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics in three groups of LN patients ±s>

表1 3 组LN 患者临床特征的比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics in three groups of LN patients ±s>

注：P1为无新月体组与新月体比例＜25%组比较，P2为无新月体组与新月体比例≥25%组比较，P3为新月体比例＜25%组与新月体比≥25%组比较

年龄（岁）男性［例（%）］病程（月）肌酐（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］CKD分期［例（%）］1期2期3期4期5期尿酸（μmol/L）血红蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）尿蛋白定量（g/d）C3（g/L）C4（g/L）ANA阳性［例（%）］抗dsDNA抗体阳性［例（%）］总体（n=202）31.12±11.65 30（14.85）31.97±24.95 126.49±90.09 83.57±40.60 96（47.52）51（25.25）25（12.38）18（8.91）12（5.94）418.10±133.06 99.38±23.08 26.11±7.52 3.91±2.55 0.54±0.27 0.13±0.16 191（94.55）118（58.42）无新月体组（n=89）31.17±12.08 8（8.99）30.18±27.18 80.83±50.51 98.91±32.62 58（65.17）22（24.72）3（3.37）6（6.74）0 386.31±106.88 106.70±23.03 26.54±8.47 3.98±2.75 0.56±0.30 0.13±0.16 83（93.26）38（42.70）新月体比例＜25%组（n=65）30.11±10.29 15（23.08）32.87±24.11 141.16±100.12 79.94±42.76 28（43.08）15（23.08）12（18.46）5（7.69）5（7.69）430.46±138.21 97.92±22.70 26.68±7.21 3.79±2.27 0.52±0.24 0.14±0.18 62（95.38）44（67.69）新月体比例≥25%组（n=48）32.42±12.64 7（14.58）34.07±22.57 191.28±102.36 60.02±39.23 10（20.83）14（29.18）10（20.83）7（14.58）7（14.58）460.29±156.11 87.79±18.50 24.54±5.80 3.93±2.62 0.53±0.26 0.13±0.14 46（95.83）36（75.00）P值P1 0.578 0.115 0.715 0.011 0.010 0.001 0.048 0.015 0.999 0.752 0.425 0.750 0.734 0.002 P2 0.551 0.317 0.631 0.001＜0.001＜0.001 0.013＜0.001 0.284 0.950 0.551 0.848 0.713＜0.001 P3 0.300 0.260 0.889 0.050 0.006 0.135 0.649 0.016 0.230 0.832 0.902 0.927 0.908 0.398

表2 3 组LN 患者肾脏病理特征的比较Tab.2 Comparison of renal pathological characteristics in three groups of LN patients

图1 3 组LN 患者肾脏累积存活率的比较（Kaplan-Meier生存曲线）Fig.1 Comparison of cumulative renal survival in three groups of LN patients（Kaplan-Meier survival curve）

2.5 影响肾脏预后的危险因素分析单因素Cox回归分析结果显示，病程、血肌酐、血尿酸、血红蛋白、AI、CI、TIL 等级、新月体比例是影响LN 患者肾脏预后的危险因素。多因素Cox 回归分析提示，血肌酐（HR = 1.005，P＜0.001）是影响LN 患者肾脏预后不良的独立危险因素。而经多因素校正后，新月体比例不是肾脏预后不良的独立危险因素（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

新月体形成是LN 常见的病理改变，且在Ⅳ型中最为常见［4］，然而新月体对LN 肾脏结局及长期预后的意义仍有争议。本研究结果显示，伴新月体的LN 患者基线肾功能更差，CKD 分期更高，血红蛋白更低，血尿酸水平、抗dsDNA 抗体阳性率更高，肾脏病理改变AI、CI 和TIL 等级更高。ZHANG等［4］的研究表明新月体狼疮性肾炎（CLN）患者的基线肾功能和病理损害比无新月体的患者更差。另一项研究［8］发现CLN 患者AKI 的发生率较高，病理AI 和CI 较高，复发率较高。这提示了伴新月体形成的LN 患者更容易出现肾功能不全、贫血、高尿酸血症及狼疮活动。

表3 202 例LN 患者肾脏预后影响因素的Cox 回归分析结果Tab.3 Results of renal prognostic factors in 202 LN patients by Cox regression analysis

本研究结果表明有无新月体的LN 患者的血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、C3、C4、ANA 阳性率差异无统计学意义，不同新月体比例组间也无显著差异。这一结果与部分研究不同。刘婷等［9］对LN 患者的研究发现新月体组C3 水平较低（P＜0.05）。陈莎莎等［10］的研究结果提示Ⅳ型CLN 患者的新月体比例与尿蛋白定量、C3 及C4 水平呈正相关关系，与血清白蛋白水平呈负相关（P＜0.001）。通常认为，尿蛋白和血清白蛋白水平与肾小球病变、LN 活动、肾病综合征状态等密切相关。如钟翔等［11］的研究表明LN 患者蛋白尿程度随着肾小球足细胞损伤或基底膜破坏程度加重而增加。TANG 等［12］研究发现，CLN 患者肾病综合征（NS）发生率为48.9%，合并NS 的患者蛋白尿水平高于非NS 者。鉴于其他多种因素的影响，出现上述不同的结果是可能的。

免疫学方面，免疫复合物病变是公认的LN 基本发病机制，循环免疫复合物（CIC）沉积，异常激活补体经典途径，大量消耗C3、C4，导致血清C3、C4 水平降低［13］。既往CLN 多被认为属于Ⅱ型（免疫复合物型）新月体肾炎，也有一些研究对此提出挑战。YU 等［8］研究发现CLN 肾脏病理IgG、IgM、IgA 免疫荧光强度较低，且有30.3%的患者表现为ANCA 阳性。ANCA 相关肾小球肾炎有部分表现为寡免疫复合物，国外研究［14］推测寡免疫复合物新月体肾炎（PICGN）可能与补体旁路途径的异常激活相关。由此笔者推测，LN 伴新月体时可能存在另一种类似于PICGN 的发病机制，因此可能出现C3、C4水平不低于无新月体者或C3、C4降低程度不同。

本研究中新月体比例＜25%的LN 患者中43.08%属于Ⅳ型，23.08%属于Ⅲ型，新月体比例≥25%组中Ⅳ型达79.17%。众所周知，LN 的治疗决策在很大程度上是根据肾活检来决定的。Ⅰ型和Ⅱ型LN 一般不需要特殊治疗，Ⅲ型和Ⅳ型LN 需要免疫抑制治疗［15］。国外的综述［16］也指出增殖型LN 通常需要较强的免疫抑制治疗，非增殖型LN患者如有肾病范围的蛋白尿，可予免疫抑制治疗。而伴新月体LN 多为增殖型（Ⅲ型和Ⅳ型），本研究也发现CLN 患者的总体病情更重，提示需要更积极的免疫抑制治疗和更多的支持治疗。

LN 是SLE 发病和死亡的主要危险因素，LN 患者比无肾炎表现的SLE 患者病死率更高［16］，10%的LN患者会进展到ESRD，IV型LN进入ESRD 的风险在15年后高达44%。但伴新月体及不同比例新月体对LN 肾脏结局及长期预后的影响目前尚有争议。

本研究结果显示新月体比例≥25%组的肾脏累积存活率低于无新月体组（Log-rank 检验χ2=12.259，P＜0.001），与新月体比例＜25%组差异无统计学意义，经多因素校正后，新月体比例不是肾脏预后不良的独立危险因素（P＞0.05）。与此类似，ZHANG 等［4］的研究也指出，不同新月体比例的LN 患者肾脏存活率没有差别。与此稍有不同，有研究［17］发现新月体＞25%的增殖型LN 近期和远期肾预后不良。CHEN 等［18］发现新月体＞10%的CLN患者5年肾存活率为70.2%，且ESRD 发生率、死亡率与新月体比例呈正相关。台湾的研究［19］发现新月体是LN 患者进展为ESRD 的独立危险因素。

对于不同新月体比例LN 预后的争议，（1）可能较低比例的新月体LN 起病隐匿，就诊较晚，存在诊断和治疗延迟。而既往研究认为早期发现和有效的治疗可以改善LN 患者的肾结局［15］。（2）可能合并肾病综合征、ANCA 阳性、血栓微血管病（TMA）、狼疮足细胞病等复杂因素，影响患者预后。WANG 等［20］发现ANCA 是肾存活的独立危险因素。（3）对治疗的反应差异性大。MOMTAZ 等［21］指出不同病理类型LN 对治疗反应不同，Ⅱ型患者全部缓解，Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型患者缓解率为72.7%；治疗方案也影响疗效，静脉注射CTX 诱导缓解率高于霉酚酸酯（P= 0.007），MMF 维持治疗的肾炎复发率低于静脉注射CTX（P= 0.002）。目前鲜有关于CLN 对治疗反应的研究，故有待相关研究来求证不同新月体比例的LN 的治疗效果。（4）随访过程中可能存在狼疮复发。LN 的传统治疗是激素联合CTX 脉冲治疗，而克莫司联合甲泼尼龙治疗LN肾病综合征疗效更优。有研究［22］还发现肾炎复发是肾脏预后不良的主要危险因素。因此推测LN复发可能影响不同比例新月体LN 的预后。

综上所述，新月体性LN 患者的基线肾功能更差，病理改变更重；相比无新月体组，新月体比例≥25%组的肾脏累积存活率低；新月体比例是影响LN 患者肾脏预后的危险因素，经过多因素校正后，新月体比例不是肾脏预后不良的独立危险因素。对于不同比例新月体性LN 的肾脏预后评估，需要更多的研究，尤其是前瞻性队列研究，以减少其他变量如合并症、治疗方案、随访时间的影响。