维持性血液透析合并脑出血患者血肿扩大的相关因素分析

金彬彬 刘亚 李胜开

1徐州医科大学（江苏徐州221000）；2徐州医科大学附属医院（江苏徐州221000）

近年来，慢性肾脏疾病与相关的神经系统并发症是全球主要的健康问题之一[1]。终末期肾病患者与正常人相比，尤其是接受维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者，发生中风的风险高出5～30倍[2]。近些年虽然透析技术的改善延长了患者寿命，但脑血管意外的发生率及患者病死率仍很高[3-5]。脑血管意外是血液透析患者的主要死亡原因之一，超过35%的患者会出现短期死亡[6-7]。当脑出血发生时，约30%的患者可出现血肿扩大（HE），血肿的扩大是神经功能恶化的独立危险因素，与预后以及生存密切相关。

由于脑出血为动态变化的过程，医护人员早期识别和及时干预发生HE的高风险患者，在改善预后方面具有一定的临床价值。但现有文献在MHD 这群特殊患者中，有关HE发生的危险因素研究较缺乏。因此本文就我院单中心数据进行收集分析，归纳总结我院MHD 合并脑出血（ICH）患者发生HE的相关危险因素，为MHD 这类患者在有效预防HE发生方面提供相应的临床诊疗依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015-2019年就诊于我院的MHD 合并ICH 患者的临床资料。纳入标准：年纪＞18岁于我院接受MHD患者，素日采用Fresenius 4008S 血液透析滤过机，治疗过程中采用碳酸氢钠透析液流（500 mL/min），血流量200～300 mL/min，透析温度恒定于37℃，透析液K+2.0 mmol/L，每次超滤量以达到干体重为目标，根据凝血功能情况采用普通肝素或低分子肝素抗凝治疗；透析年龄≥3个月；每周透析2～3次；每次透析时间2～4 h；脑出血均通过头颅CT 证实。排除标准：外伤、颅内肿瘤所致的脑出血；凝血功能障碍患者；原发性蛛网膜下腔出血；近1个月应用激素、免疫抑制剂、抗菌药物；近期有感染病史；临床资料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集收集患者性别、年龄、肾病原发病、透析时间、透析方式、透析通道、入院时血压（收缩压、舒张压）、入院GCS评分、住院期间有无机械通气、肺部感染、外科手术等。

1.2.2 实验室指标患者入院24 h 内采取肘静脉血，所有指标均由我院检验科测定。采用日本希森美康XS-5000 全自动细胞分析仪检测血常规。日本Olympus AU-2700 全自动生化仪获取总胆固醇、血清白蛋白、尿素氮等指标。Sysmex CA-7000全自动凝血分析仪获取凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间指标。

1.2.3 器械检查所有患者均采用Lightspeed 16 螺旋CT 机行头颅检查，扫描参数：120 kV，230 mAs，层厚、层距均为5 mm；记录头颅CT 显示的出血部位、根据相关文献[8]计算脑出血量（血肿体积=π/6×abc×k，其中a为CT 上血肿最大层面的长径，b为最大的宽径，c为层数，k为CT 每层厚度）、是否破入脑室等。

1.2.4 肾脏病理经超声引导下采用抽吸式穿刺法或活检枪穿刺法获取肾脏组织，后行光镜、免疫病理及电镜检查获取肾脏病理。病理结果由南京金域医学检验所有限公司提供。

1.2.5 分组分为HE组及非血肿扩大组（NGE组）患者入院以及入院72 h 内分别行头颅CT检查，根据公式计算前后两次颅脑CT 平扫的血肿体积。HE的判定标准：前后2次CT 血肿体积扩大超过6 mL 或复查头颅CT 血肿体积较首次头颅CT 血肿体积增加比例超过33%[9]；影响学资料有两位放射科医生独立盲法评定。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0软件对收集的数据进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用两独立样本t检验，非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例（%）表示并采用χ2检验进行分析。采用多因素Logistic回归分析HE发生的危险因素和保护因素，ROC曲线分析评价各因素对HE发生的预测价值，以Youden 指数最大确定最佳截断值。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线水平的比较两组患者在性别、年龄、透析年龄、透析通路、肾病原发病、高血压病史、糖尿病病史、脑梗死病史差异无统计学意义，两组具有可比性。单因素分析显示两组患者的NLR、PLR、入院SBP 及DBP、钙磷乘积、入院GCS、HB水平差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 影响HE发生的多因素分析将单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量（包括NLR、PLR、SBP、DBP、钙磷乘积、入院GCS、HB），以患者是否发生HE为因变量（是=1，否=0）采用条件法建立二元Logistic回归模型。结果显示：SBP、NLR、HB在模型中差异均有统计学意义（P＜0.05），其中SBP、NLR为影响患者发生HE的危险因素，即SBP每增加一个单位，患者发生HE的风险将变为原来的1.045倍；NLR 每增加一个单位，患者发生HE的风险将变为原来的1.342倍。HB为影响患者发生HE的保护因素，即HB 每增加一个单位，患者发生HE的风险将变为原来的0.928倍。见表2。

表1 两组患者临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of patients

表2 影响HE发生的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of factors affecting hematoma expansion

2.3 SBP、HB、NLR预测HE的价值由ROC曲线分析可知，SBP、NLR、HB 对应的曲线下面积分别为0.738、0.792、0.698，说明各指标差异均有统计学意义（P＜0.05）。以Youden 指数最大确定最佳截断值。SBP 诊断HE 最佳截断值为191.0，此时对应的灵敏度为54.2%，特异度为87.5%；NLR诊断HE 最佳截断值为9.90，此时对应的灵敏度为70.8%，特异度为83.3%；HB 诊断HE 最佳截断值为80.0，此时对应的灵敏度为58.3%，特异度为91.7%。见图1。

图1 SBP、NLR、HB 预测HE的ROC曲线Fig.1 ROC curve of the hematoma expansion risk drew by SBP、NLR、HB

3 讨论

ICH的损伤包括原发性损伤和继发性损伤，原发性损伤是由于血肿对于周围脑组织产生的机械性压迫所致，而继发性损伤与血肿（如占位效应、颅内高压）以及血肿降解产物相关[10]。现越来越多的临床实验及动物模型认为：炎症反应在继发性脑损伤中发挥重要作用，是HE发生发展的关键机制之一[11-13]。NLR、PLR是新型的反映全身系统炎症指标，与白介素-6、肿瘤坏死因子等炎症指标比较来说，更易获得、完整性好且经济的血细胞计数，因此本研究探讨它们在ICH 患者的临床价值。

本研究发现HE组较NHE组炎症指标较高，且差异有统计学意义。多因素分析显示NLR为HE发生的独立危险因素；由ROC曲线可得NLR 对预测HE发生的曲线下面积为0.792（95%CI：0.663～0.921，P=0.001）。与相关研究[14]报道一致。可能相关的病理机制：在脑出血初期，小胶质细胞介导的吞噬系统可迅速活化[15]，此系统利于血肿的清除。但血肿降解产物会促使小胶质细胞过度激活，诱发炎症级联反应。炎症反应可导致自由基和其他有毒化学物质的释放，最终引起毛细血管通透性增加、细胞水肿、血脑屏障受损[16]和HE的发生。笔者建议临床工作中应关注该指标，因为在一定程度上可预测ICH 患者血肿的变化。

本研究发现HE组血红蛋白水平较NHE组显著减低，多因素分析发现HB是发生HE的保护因素，即HB 每增加一个单位，患者发生HE的风险将变为原来的0.928倍。既往研究也提示贫血是HE发生的危险因素[17]。可能的病理机制与出血时间延长以及凝血功能障碍有关。低红细胞计数可能导致血小板向血管壁转运效率降低，这阻碍了止血系统起始的关键步骤；凝血不久后，红细胞可通过黏附血管壁紧紧地变成了多面体阵列，但减少的红细胞会削弱血凝块收缩作用[18]。MHD患者由于促红细胞生成素合成减少、血液透析对红细胞的破坏、铁缺乏、慢性炎症导致血细胞寿命减少等种种原因极易合并贫血状态[19]，这对于合并ICH 患者来说，无疑是雪上加霜。因此临床上MHD 合并ICH 患者须改善贫血状态，从而减少患者HE发生的可能性以及改善预后。

脑出血后血压可以显著升高，脑血流动力学发生急剧变化使得血肿与周围组织压力发生改变，以致于可能导致HE[20]。但关于脑出血初期降血压的时机、控制的具体目标以及强化降压是否可以降低HE的发生，目前尚无明确的定论。2015年前，指南推荐SBP目标值控制在＜180 mmHg[21]。根据INTERACT-1 研究、INTERACT-2 研究和最新指南，推荐SBP 目标值在1 h 内降至＜140 mmHg，并在接下来的7 d 内保持此水平不变[22]。本研究回顾两组患者治疗情况，按新标准血压的达标率分别为20.83%、54.17%，两组差异有统计学意义（χ2= 5.689，P= 0.017）。因此强化治疗血压可能有利于血肿不再进一步扩大。原因可能为血肿的形成能压迫破裂的颅内动脉，达到暂时性止血的目的[23]，如果血压过高，则可危及该止血机制导致新的出血发生。但本研究样本量少，需扩大样本量进一步证实。

鉴于炎症反应在血肿扩大的作用，因此临床上有效控制炎症反应为MHD 合并ICH 患者治疗提供了新的思路。然而，现仅有少数研究分析了类固醇皮质激素对ICH治疗作用，结果显示对ICH患者病死率和感染并没有显著影响[24]；免疫炎症抑制治疗能否解决ICH 患者的炎症状态，是否有利于血肿清除以及改善患者预后，就目前来说是一道难题。回顾我院患者住院期间临床用药情况，无使用类固醇皮质激素情况，期待以后有相关的、更大样本量的前瞻性研究。

综上所述，MHD 合并ICH 患病率以及病死率较高，其中HE的发生会更进一步加重病情。因此针对具有发生HE 高危因素的患者如伴有高炎症状态、低血红蛋白等应尽早干预，从而实现改善患者的预后以及神经功能恢复的目标。