心肌桥对无动脉粥样硬化性狭窄患者冠状动脉痉挛及远期预后的影响

2020-06-09刘凯陈英夏豪高照吴多智

实用医学杂志 2020年9期

刘凯陈英夏豪高照吴多智

海南省人民医院1老年医学中心，2检验科（海口570311）；3武汉大学人民医院心血管内科（武汉430060）

胸痛患者经常通过冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）和计算机断层扫描（CT）血管造影发现一种先天性冠状动脉异常的心肌桥（myocardial bridge，MB）。已知MB与冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）的高发病率有很大关系[1]，它可引起持续性胸痛，急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）甚至猝死[2]。但是，关于不同类型的MB（桥接长度，桥接严重程度和参考血管大小不同）与CAS 发生率及其对长期临床结局的影响之间的关系的数据有限。本研究评估接受CAG和乙酰胆碱（acetylcholine，ACH）激发试验且无明显冠状动脉狭窄的患者，MB 对CAS的影响及其对5年临床结果的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续入组2017年8月至2019年8月通过冠状动脉造影被诊断为心肌桥（MB）而无明显的CAD（在定量冠状动脉造影（QCA）中狭窄直径＞50%）的患者812例。排除既往冠状动脉搭桥术（CABG）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。本研究经海南省人民医院伦理委员会批准，获得所有参与者的知情同意。

1.2 研究定义MB 定义为具有特征性的冠状动脉收缩期压缩，冠状动脉内硝酸甘油输注后，CAG的直径减小了30%以上[3]，其主要位于左冠状动脉前降支（LAD）中[4]，大部分位于头位和右肩位[5]。CAS 定义为在ACH 激发试验中，无论是否有胸痛症状和缺血性心电图改变，动脉腔狭窄都大于70%[6]。多支血管痉挛被定义为在两个以上的主要心外膜动脉中具有明显的CAS。弥漫性痉挛定义为具有明显的CAS，其痉挛总长度超过30 mm。自发性痉挛定义为在冠状动脉内给硝酸甘油后，与参考血管直径相比，基线CAG的局灶性或弥散性狭窄＞30%。除非有明确的非心源性死因，否则死亡都认为是心源性。主要的不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）定义为全因死亡，复发性心肌梗死和包括PCI和CABG在内的血运重建的总和。

1.3 乙酰胆碱激发试验笔者前期研究[7]已经介绍了ACH 激发测试的设计。完成ACH 激发试验后，冠脉内注射0.2 mg 硝酸甘油，然后2 min 后进行CAG。根据心电图上的相应点（QRS 发作或T 波结束）选择左冠状动脉各节段的收缩末期图像，并使用导管实验室的适当QCA 系统（FD-20，菲利普）。在药物施用后显示最大变化的部位，在给予ACH 之前和之后通过QCA 测量冠状动脉直径。参考血管直径在每个动脉的近端和远端部分测量。参考血管的平均直径通过QCA 评估直径是否变窄。

1.4 研究终点主要终点指标是CAS，全因死亡，心肌梗死，PCI和MACE的发生率。次要终点是需要重复CAG的复发性心绞痛的发生率。在这项研究中，平均随访期为（1 327±548）d，通过定期在门诊就诊的病历表审查，电话联系和面对面访谈来跟踪所有入组患者的临床数据。

1.5 统计学方法连续变量以均值±标准差表示，通过未配对的t检验或Mann-Whitney 等级检验评估两组之间的差异。离散变量以频率和百分比表示，并使用χ2或Fisher 精确检验对两组差异进行分析。多变量Cox 回归分析用于评估独立的影响因素。测试所有可能具有潜在相关性的变量：年龄、性别、心血管危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、脑血管意外、外周动脉闭塞性疾病、慢性肾功能不全、吸烟者、饮酒者和冠状动脉狭窄程度不明显）。使用Kaplan-Meier 方法评估各种临床结果，并使用对数秩（Log-rank）检验比较各组之间的差异。与针对各种混杂因素调整的非CAS组相比，使用单变量或多变量Cox 比例风险模型来评估CAS组的风险比。对于所有分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。所有数据均使用SPSS 23.0 进行处理。

2 结果

2.1 CAS组与非CAS组相比一般临床资料比较在本研究中，共有812例无明显冠状动脉狭窄的MB 患者接受了ACH 激发试验。通过ACH激发试验，在812例患者中，480例（59.1%）明确诊断为CAS。就基线临床特征而言，CAS组与非CAS组相比：年龄、心率和外周动脉闭塞性疾病的发生率差异有统计学意义（均P＜0.05）；抗心绞痛药物（如钙通道阻滞剂、硝酸酯类和尼可地尔）的数量明显多于非CAS组（均P＜0.05）。见表1。

2.2 CAS组与非CAS组乙酰胆碱激发试验中的血管造影和临床参数比较见表2。与非CAS组相比，CAS组在ACH 激发试验期间的基线血管造影和临床参数方面，自发性痉挛、缺血性心电图改变和胸痛的发生率显著升高。在MB合并CAS的患者中，94.8%的CAS位于LAD，36.7%位于左回旋支（LCX）。多支痉挛占31.8%，弥漫性痉挛占83.8%。痉挛位置也不同，近端至远端（弥漫）的比例最高，为43.3%，其次为中到远端（34.4%），中段为12.9%，近端为9%，远端为0.4%。

2.3 心肌桥型与乙酰胆碱致冠状动脉痉挛的Cox回归分析见表3。根据对MB与CAS 之间关系的Cox 回归分析，与MB 压缩30%～50%相比，MB 压缩≥90%在未调整（HR=9.42，95%CI：1.21～73.0）和调整分析（HR= 9.00，95%CI：1.15～70.3），是发生CAS的危险因素。此外，与小参考直径MB组（＜2.0 mm）相比，包括2.5～3.0 mm和≥3.0 mm的大参考直径MB组表现出较高的CAS 风险趋势。

2.4 心肌桥患者5年内预后分析见表4。长达5年的累积临床结果的Kaplan-Meier和Log-rank 检验表明，在MB 患者中，CAS组与非CAS组之间除复发性心绞痛外，没有差异性结果。5年时，CAS组复发性心绞痛的发生率高于非CAS组（12.5%vs.5.5%，P= 0.004）。COX 回归分析显示：未调整组和调整组的心率分别为2.43（95%CI：1.31～4.50）和2.42（95%CI：1.27～4.59）。

表1 心肌桥患者的基线临床、实验室特征和病史Tab.1 Baseline clinical，laboratory characteristics and medical history in patients with myocardial bridge±s

变量男[例（%）]年龄（岁）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）心率（次/min）体质量指数（kg/m2）左室射血分数（%）危险因素[例（%）]高血压糖尿病新发糖尿病胰岛素治疗药物治疗生活方式干预血脂异常脑血管意外周围动脉闭塞性疾病慢性肾功能不全当前吸烟者目前的饮酒者实验室检查结果总胆固醇（mg/dL）高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）低密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）甘油三酸酯（mg/dL）Hs-CRP（mg/dL）空腹血糖（mg/dL）糖化血红蛋白（%）用药史[例（%）]钙通道阻滞剂地尔硫卓硝酸酯类曲美他嗪尼可地尔β受体阻滞剂利尿剂血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂他汀类药物CAS+/MB+（n=480）238（49.6）56.4±12.0 133±20 133±20 69±12 24.4±3.0 59.1±3.6 CAS-/MB+（n=332）146（44.0）52.9±14.5 136±22 136±22 73±13 24.1±3.4 58.6±4.3 P 值0.116＜0.010 0.092 0.092＜0.010 0.093 0.239 235（49.0）85（17.7）20（4.2）9（1.9）57（11.9）4（0.8）161（33.5）6（1.3）37（7.7）5（1.0）105（21.9）161（33.5）158（47.6）46（13.9）10（3.0）6（1.8）29（8.7）4（1.2）94（28.3）8（2.4）13（3.9）3（0.9）55（16.6）107（32.2）0.701 0.142 0.391 0.944 0.153 0.598 0.115 0.212 0.027 0.845 0.062 0.696 180±36 51±12 112±32 131±111 2.6±7.8 104±27 5.9±0.8 179±35 52±13 110±31 127±109 2.5±5.6 100±18 5.8±0.7 0.713 0.400 0.679 0.206 0.064 0.733 0.144 265（55.2）33（6.9）40（8.3）18（3.8）25（5.2）31（6.5）26（5.4）44（9.2）10（2.1）45（9.4）108（32.5）13（3.9）9（2.7）5（1.5）6（1.8）18（5.4）22（6.6）27（8.1）5（1.5）24（7.2）＜0.010 0.073 0.001 0.058 0.013 0.542 0.472 0.608 0.548 0.281

表2 乙酰胆碱激发试验中的血管造影和临床参数Tab.2 Angiographic and clinical parameters during acetylcholine provocation test ±s

变量自发性痉挛缺血性心电图改变心房颤动胸痛房室传导阻滞不明显狭窄轻度（＜30%）轻度（30%～50%）定量冠状动脉造影MND，mm（在ACH 测试期间）MND，%（在ACH 试验期间）RD，mm（注射NTG 后）乙酰胆碱剂量A1（20 mg/min）A2（50 mg/min）A3（100 mg/min）多血管痉挛痉挛部位左前降支左回旋支弥漫性痉挛近端到远端中远段仅近段仅中段仅远端CAS+/MB+（n=480）126（26.3）28（5.8）5（1.0）299（62.3）128（26.7）231（48.1）72（15.0）0.72±0.36 70.2±12.9 2.47±1.24 27（5.6）176（36.7）277（57.7）153（31.9）455（94.8）176（36.7）402（83.8）208（43.3）165（34.4）43（9.0）62（12.9）2（0.4）CAS-/MB+（n=332）45（13.6）2（0.6）1（0.3）56（16.9）94（28.3）147（44.3）39（11.7）--- ---- --------P 值＜0.01＜0.01 0.226＜0.01 0.605 0.280 0.379-- ---- --------

3 讨论

这项研究的主要结果概括如下：（1）MB与ACH激发试验中CAS的高发，自发性痉挛，缺血性ECG改变和胸痛密切相关；（2）MB的严重程度和参考血管大小与CAS 发生率相关，而严重MB是CAS的重要危险因素；（3）在长达5年的随访中，与无CAS的MB 患者相比，具有CAS的MB 患者复发性心绞痛的发生率高于无CAS的MB 患者。然而，有或没有CAS组的MB 患者的临床结局无明显差异。

据报道，CAG中MB的患病率从0.5%～30%[8-9]。MB的典型血管造影表现是由于短暂的血管压缩引起的收缩“挤奶”效应，从而导致血液动力学变化[10]，其中血流相关剪切应力在内皮功能中起着重要作用[11]。本研究报道了MB 患者内皮功能障碍和随后CAS的高发生率。此外，MB与内皮功能障碍有关，但与冠状动脉内超声检查评价的斑块无关。

荟萃分析显示[12]：MB与心肌梗死风险有关（HR= 2.75，95%CI：1.08～7.02，P＜0.03，n= 5）。TORII 等[13]研究发现：近45%的MB 患者血液动力学变化减少（定义为舒张分数血流储备≤0.76），这与运动超声心动图上的室间隔变化减少有关。MB 压迫引起的血流动力学和室间隔变化可引起胸痛[14]，此外，持续异常的机械刺激冠状动脉内皮细胞可能会降低内皮功能[15]。MB与CAS的高发病率密切相关。MB和CAS 可引起VSA、AMI、ACS和心源性猝死[16]。

表4 采用Kaplan-Meier 曲线分析和Cox 比例风险模型分析心肌桥患者5年内的各种临床结果Tab.4 Various clinical outcomes up to 5 years in patients with myocardial bridge by Kaplan-Meier curved analysis and Cox-proportional hazard model analysis例（%）

MB是冠状动脉CAS的最强危险因素之一[17]，而MB的CAS 患者在长期随访中复发性心绞痛的发生率很高。多支血管和弥漫性痉挛是持续性胸痛的危险因素[18]。在本研究中，通过Cox 回归分析评估了MB与ACH 诱导的CAS 之间的关系。重度MB（定义为桥狭窄≥90%）与未经调整（HR=9.42，95%CI：1.21～73.0）和调整（HR=9.00，95%CI：1.15～70.3）分析的CAS 高风险显著相关。因此，严重的MB 可能与缺血性心血管事件的高风险有关。但是，本研究没有发现CAS 发病率与MB的长度或参考血管大小之间有任何关系。需要大样本的研究来得出更明确的结论。本研究还采用Kaplan-Meier 曲线分析和Cox 比例风险模型分析估计了5年以内MB 受试者的各种累积临床结局。与没有CAS组的MB 相比，CAS组的MB与复发性心绞痛的发生率更高（12.5%vs.5.5%，HR= 2.42，95%CI：1.27～4.59，P= 0.004）。但是，本研究没有发现MB 患者中CAS和MACE 之间有任何显著关系。SATO 等[19]研究报告：CAS与复发性心绞痛和再入院有关，但与非CAD 受试者中的MACE 无关。强化药物治疗和密切的临床随访有助于提高MB 合并CAS 患者的临床疗效[20]。

本研究有一定局限性：首先是回顾性分析，并进行多变量Cox 比例回归分析，以最小化可能影响结果的混杂因素。其次用药史对进一步详细分析非常重要。