新型冠状病毒肺炎死亡患者11例临床特征分析

安薇 夏飞 陈敏 杨萍 方莎莎 廖亚玲 许鑫 周琴 李旷宇 张明伟

江汉大学附属湖北省第三人民医院药学部（武汉430033）

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染所致。研究显示SARS-CoV-2与两种类似于bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21的严重急性呼吸道综合征冠状病毒密切相关。感染患者常见的临床特征包括发热、干咳、呼吸困难、乏力、肌痛、淋巴细胞计数减少以及肺炎的影像学改变[1]。大部分SARS-CoV-2 感染患者症状较轻，预后较好。少数患者出现严重肺炎、肺水肿、ARDS 或多器官功能衰竭而死亡[2]。我院自2020年1月24日至2020年2月19日共出院COVID-19确诊患者110例，死亡11例，病死率10.0%。本研究通过描述和分析11例死亡病例与99例非死亡病例在临床特点和实验室指标方面的差异，以期及早发现COVID-19 重症感染病例，降低病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集湖北省第三人民医院2020年1月24日至2020年2月19日出院的COVID-19确诊病例110例，其中非死亡组99例，死亡组11例。湖北省第三人民医院为湖北省武汉市新型冠状病毒肺炎定点收治医院，所有患者均接受了咽拭子SARS-CoV-2 核酸检测和胸部CT检查。记录中的临床资料与相关数据通过与呼吸内科临床医师及检验、放射等专业人员进行沟通获得并得到确认。

1.2 分析方法分析110例COVID-19 病例中非死亡组和死亡组患者的各项临床特征差异，包括性别、年龄、入院症状体征、基础疾病、实验室检查、影像学检查、并发症以及药物治疗等情况。

1.3 统计学方法采用SPSS21.0 对相关数据进行统计学描述与分析。非正态分布数据采用中位数（四分位数）进行描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用频数进行统计描述，组间比较采用χ2检验。各项检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本信息及基础疾病110例感染患者中，男44例（40.0%），女66例（60.0%）。11例死亡患者中男6例，女5例，男女性别比例与非死亡组相比差异无统计学意义。死亡组平均年龄72.4岁，与非死亡组（54.6岁）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。所有患者入院时均参照当时现行的国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》进行临床分型，死亡组患者重型占36.4%，显著高于非死亡组（11.1%）（P＜0.05）。46.4%的COVID-19患者合并高血压、心脏病或糖尿病等慢性基础疾病。45.5%的死亡患者合并2种甚至2种以上基础疾病，包括慢性肾病、消化系统疾病以及呼吸系统疾病等。见表1。

表1 患者基本信息及基础疾病Tab.1 Basic information and basic diseases of patients例（%）

2.2 死亡病例的发病时间11例死亡患者中位病程为13（11.5～20）d，病程范围10～34 d。发病至入院的中位时间为1 左右，入院至死亡时间最短为1 d，最长13 d，中位时间为6（4～10）d。见表2。

表2 死亡患者发病时间分析Tab.2 Time analysis of disease course of dead patients（n=11） M（P25，P75）

2.3 患者临床特征及治疗情况110例确诊病例中有54.5%的患者入院时体温在37.3℃以上。非死亡组和死亡组入院体温均值分别为37.5（±0.8）℃和37.1（±1.0）℃，差异无统计学意义。最常伴随的症状有咳嗽、咳痰、乏力、胸闷、肌肉酸痛、腹泻以及呼吸困难等。其中，死亡组患者以干咳、乏力、胸闷和呼吸困难为主，与非死亡组相比差异有显著性。11例死亡患者均发生呼吸衰竭，MODS、心功能衰竭和脓毒症发生率分别为58.3%、41.7%和16.7%。70%以上的患者接受了氧疗，其中死亡组有5例接受了无创呼吸机辅助通气。90%以上的患者同时接受抗细菌和抗病毒药物治疗。所使用的抗细菌药物有喹诺酮类、头孢哌酮舒巴坦和碳青霉烯类，抗病毒药物包括更昔洛韦、奥司他韦和洛匹那韦利托那韦。此外，综合治疗方案中还包括静注人免疫球蛋白、糖皮质激素、氨溴索、中成药连花清瘟以及中药饮片。见表3。

2.4 CT检查结果110例患者入院行胸部CT检查，76.3%的患者为双侧肺感染。死亡组患者入院时的典型CT表现为双侧多发性小叶和亚段支气管分支区实变（图1A、B），甚至呈“白肺”改变（图1C）。

2.5 实验室检查结果入院血常规显示，所有患者均存在不同程度的淋巴细胞计数减少，白细胞计数与中性粒细胞计数正常或增高。死亡组白细胞计数与中性粒细胞计数中位值分别升高至11.4× 109/L（IQR：9.8～12.5）和11.0 × 109/L（IQR：9.4～11.7），与非死亡组相比，有显著差异（P＜0.05）。两组患者的AST、γ-GGT和BUN 亦有明显差异，非死亡组肝肾功能指标未见明显异常，而死亡组AST 中位值超过正常值上限2倍以上。血清电解质及血糖检测未发现两组患者在入院时有显著差异。感染相关指标两组均呈升高趋势，SAA、CRP以及PCT在死亡组患者中升高更加显著，其中死亡组SAA 中位值达552 mg/L（IQR：283.6～986.3）。死亡组患者CK、LDH 以及N 端脑钠肽前体（NT -proBNP）明显高于非死亡组，NT-proBNP 中位值1 075 ng/L（IQR：42.5～2957）达正常值上限10倍。见表4。

表3 患者临床特征及治疗情况Tab.3 The clinical characteristics and treatment of patients例（%）

3 讨论

研究证实，SARS-CoV-2 主要通过飞沫和接触传播，潜伏期患者和无症状病毒携带者亦具有传染性[3]。COVID-19 早期临床表现主要以发热、干咳为主，部分患者会出现肌肉酸痛、乏力、腹泻、呕吐等症状[4]。经查阅中国知网、维普、万方、EM以及MEDLINE 等国内外权威数据库，对COVID-19死亡患者临床特征以及死亡影响因素分析的研究并不多见。在没有临床特效药物情况下，早期识别重型及危重型患者，并及时给予干预，对降低COVID-19 病死率至关重要。本研究通过回顾性分析110例COVID-19患者的人口统计学资料、症状体征、实验室及影像学检查结果等临床资料，比较死亡患者与治愈出院患者各项指标的差异性，提出COVID-19 可能的死亡风险因素，为临床诊疗提供参考依据。

有研究认为，COVID-19与SARS和MERS 一样好发于男性，认为女性对该冠状病毒易感性的降低可能归因于X染色体和性激素[5]。但本研究110例中男性与女性的发病率与病死率未见显著性差异，可能与样本量较少有关。通过将11例COVID-19 死亡病例的临床资料与同中心非死亡组患者进行比较，发现年龄和基础疾病是死亡的重要危险因素。本组死亡患者年龄均在60岁以上，且近50%合并2种以上慢性基础疾病，其中合并高血压者占63.6%。老年人血清抗体浓度降低，对疾病的抗体反应低于年轻人，疾病进展相对较快，更容易发展为重型或危重型患者，导致病死率的增加[6]。

在影像学表现上，COVID-19患者胸部CT 具有多样性、多灶性的特点，以肺部实变影和磨玻璃影为主要特征，病灶处于动态变化中[7]。本组死亡病例的胸部CT表现多为双肺多发斑片状实变影、磨玻璃影或纤维化等病灶并存，多分布于中外肺野及胸膜下区，病灶内可见血管增粗影、空气支气管征和纵膈肺门淋巴结肿大，部分患者有胸腔积液。前期很多临床研究发现，病毒核酸检测是COVID-19患者的确诊依据，但存在一定的假阴性率，部分患者咽拭子核酸检测阴性或无明显临床症状，CT 却有特征性的肺炎表现，因此存在影像学表现与临床症状在时间上不相匹配的情况[8]。建议将影像学与核酸检测及临床表现相结合进行综合评估，早期筛查重症和危重症病例。

实验室检查结果发现，多数COVID-19患者淋巴细胞计数降低。死亡组患者入院淋巴细胞计数中位值仅0.3 × 109/L（IQR 0.1～0.4），且从入院至死亡，其淋巴细胞绝对值呈持续下降趋势。SARSCoV-2与SARS-CoV 一样，可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散，在体内诱发“炎症风暴”，产生一系列免疫反应，引起外周血白细胞和淋巴细胞等免疫细胞的改变[9]。因此，淋巴细胞绝对值降低可以作为临床早期诊断的重要参考指标，对及早发现和治疗危重病例至关重要。

图1 3例死亡患者入院胸部CTFig.1 Chest CT of 3 dead patients

白细胞计数、SAA与CRP 被临床专家定义为“新三大常规”检测指标，对评估机体感染和炎症以及鉴别细菌和病毒感染具有重要意义[10-11]。此外，PCT水平的升高除在细菌感染外，也可出现于严重休克、全身炎症反应综合征和MODS[12]。与非死亡组相比，死亡组患者血常规白细胞计数、中性粒细胞、SAA、CRP和PCT 均显著升高。提示COVID-19 重症患者存在严重的炎症反应，且不能排除合并有细菌感染。

本研究中11例死亡组患者近1/3 入院临床分型为重型。该11例患者最终均死于呼吸衰竭。病程记录显示这部分患者入院后经过积极救治，仍然很快出现明显呼吸困难、休克、ARDS和MODS。这与CHEN 等[2]报道的武汉金银潭医院早期确诊的99例COVID-19患者中危重症患者的临床过程非常类似，推测“炎症风暴”可能是导致患者病情突然急转直下，数小时内死亡的重要因素。刘茜等[13]在对1例85岁男性COVID-19 感染死亡患者进行系统解剖后观察发现，死者肺部损伤明显，肉眼观呈斑片状，可见灰白色病灶及暗红色出血炎性病变。切面可见大量黏稠的分泌物从肺泡和支气管内溢出，这也提示SARS-CoV-2 主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应。

表4 患者实验室检查指标Tab.4 Laboratory examination indicators of patientsM（P25，P75）

心脏是SARS-CoV-2 除肺部以外最常损害的器官。COVID-19患者心肌损伤的主要机制可能有低氧血症、呼吸衰竭、休克以及病毒对心肌的直接损伤。机体对病毒产生细胞免疫反应和体液免疫反应，大量细胞因子和炎症因子对心肌造成损伤[14]。BNP 或NT-proBNP 及D-二聚体水平持续性升高提示机体炎症反应加重，心功能受损严重，且凝血功能处于紊乱状态，是诊断心功能不全及其严重性和判断预后的重要指标[15]。本研究中的11例死亡患者LDH、CK、NT-proBNP 及D-二聚体水平从入院至死亡持续显著升高，提示心肌受损是COVID-19 重症患者死亡的危险因素之一，建议发病早期实验室检查正常或仅有轻度增高者进行持续监测。

本研究发现中90.9%的COVID-19患者住院期间使用了甲泼尼龙（40 mg，静滴，BID）。死亡组11例患者使用率为100%，且使用时间均为从入院至死亡。关于糖皮质激素的使用，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》提出，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活的患者，酌情短期内（3～5 d）小剂量使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d）[16]。爱丁堡大学CLARK等[17]认为，COVID-19 重症患者的急性肺损伤和ARDS部分原因由宿主免疫反应引起。糖皮质激素虽能抑制肺部炎症，但也同时抑制免疫反应和病原体清除。严重的低氧血症性呼吸衰竭通常是由于胸腔内压力升高（有创通气期间），阻碍心脏充盈而引起，此种状况下使用糖皮质激素治疗可能并不能带来临床获益。

本研究为COVID-19 疫情爆发早期的单中心小样本量的回顾性分析，仅纳入了本机构首批收治的110例患者，临床资料和实验室指标等信息有限。随着疫情的发展以及临床研究工作的需要，一项武汉市内多中心参与、大样本量的COVID-19 感染及死亡患者临床特征研究正在本机构内展开。除吸烟史本次研究未纳入观察以外，11例死亡患者的各项临床特征与上海瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队于2019年发布的病毒性肺炎院内死亡率预警评分系统（MuLBSTA评分）较为符合，提示本研究中的病例具有一定的临床代表性。该评分系统确定了病毒性肺炎患者死亡相关危险因素[18]，包括年龄≥60岁（2分）、有吸烟史（吸烟状态3 分/戒烟史2分）、高血压病史（2分）、影像学多肺叶浸润（5分）、淋巴细胞计数≤0.8 × 109/L 以及合并细菌感染（4分）。本研究中11例死亡患者入院时的MuLBSTA评分均超过12分，为病毒性肺炎死亡高风险。

综上所述，对COVID-19患者建议入院后及时进行临床分型和死亡风险评估，动态监测血常规、感染相关指标（CRP、SAA和PCT 等）、心肌酶谱、肝酶、肾功能、细胞因子以及凝血功能等指标，常规3～5 d 复查胸部CT，对预测COVID-19 死亡风险有预警意义。