双重血浆分子吸附系统对急性肝衰竭临床疗效研究

王林华，彭清云，赵宏胜，陆 洋，崔晓莉

（南通大学附属医院重症医学科，江苏226001）

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是由于药物、感染、中毒等原因导致的严重肝脏损害，肝脏解毒、排泄、生物合成和转化等功能发生严重障碍，出现凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等表现的一组临床症候群[1-2]。ALF 病情进展迅速，目前尚缺乏特异有效的药物，治疗难度大，病死率50%～70%[3]。肝衰竭患者体内潴留大量有毒物质，包括胆红素、胆汁酸、短链脂肪酸、芳香族氨基酸、细胞因子和氨等，可造成多器官功能损伤。目前对不可逆的严重肝功能衰竭，肝移植是唯一彻底有效的治疗手段，但受供体短缺和严格的移植条件所限[4]。人工肝支持系统（ALSS）能暂时替代肝脏的解毒功能，是肝衰竭有效的替代治疗方法[5-7]，可桥接ALF 患者等待供体进行紧急肝移植，也有部分患者肝脏功能自行恢复而免于肝移植[2]。目前ICU 中多种体外血液净化系统用于ALF 的治疗，包括血浆置换、持续性血液滤过、血液透析、血液灌流和血浆胆红素吸附等[8-10]。双重血浆分子吸附系统（DPMAS） 采用中性大孔树脂（HA330-Ⅱ）和离子交换树脂（BS330）两种吸附剂进行血浆分子吸附治疗，其中HA330-Ⅱ是相对广谱的吸附剂，具有大孔结构和极大的比表面积，可吸附炎性介质等中大分子毒素。BS330 树脂是胆红素特异性吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合性吸附胆红素、胆汁酸。DPMAS 不耗费血浆，能提高救治成功率，改善患者预后[11]。本文回顾性分析2014 年6月—2018 年12 月我科行双重血浆分子吸附系统治疗的急性肝功能衰竭患者45 例临床资料，总结临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 急性肝功能衰竭并接受DPMAS 治疗患者45 例，其中男性33 例，女性12 例；年龄26～93 岁，平均65.36±18.24 岁。导致急性肝衰竭原发病:多发伤7 例，慢性肝病6 例，胆道系统感染6 例，重症急性胰腺炎5 例，肠梗阻术后4 例，妊娠合并脂肪肝4 例，药物及毒物肝损害2 例，肝占位性病变、肝叶切除术后2 例，胃穿孔术后2 例，胃癌术后1例，肾出血、失血性休克1 例，中暑1 例，溶血性贫血1 例，慢性支气管炎伴感染1 例，其他严重感染2例。所有患者符合《肝衰竭诊治指南（2012 年版）》肝衰竭诊断标准[12]，并符合《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南（2009 年版）》[13]以及《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南（2016 年版）》[14]治疗适应证。DPMAS 治疗均得到患者家属的同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 选用HF400 血滤机（瑞士Infomed公司），PF2000N 血浆分离器（百特医疗产品股份有限公司），HA-330-Ⅱ血液灌流器、BS300 血浆胆红素吸附柱（珠海健帆生物科技股份有限公司），血浆双重滤过体外循环管路（WP-HF400-TDF-01.01，珠海保税区大生生物科技有限公司），血液透析用19.5Fr/Ch（4.5 mm）×24 cm 双腔中心静脉导管（柯惠医疗器材国际贸易有限公司）。DPMAS 治疗流程[15]:经留置股静脉导管建立血管通路，治疗前用肝素盐水（0.9%氯化钠4 000 mL+肝素钠100 mg）预冲管路及滤器，浸泡20 min，严重凝血功能障碍者采用不含肝素钠的盐水预冲管路及滤器。设置血流速度100～150 mL/min，血浆分离速度 25～38 mL/min，治疗时间每次3～6 h。血液经股静脉置管通路动脉端引出后经过血浆分离器分离，分离出的血浆依次流经BS330 吸附剂和HA3-30-Ⅱ中性大孔树脂吸附剂，与分离出的红细胞汇合后经导管通路静脉端回输患者。采用肝素抗凝，每小时250～500 IU，严重凝血功能障碍者用无肝素方式。

1.3 观察指标 （1）临床疗效[12，14，16]:显效:症状及体征基本消失，血清总胆红素（TBil）≤2 倍正常值上限，凝血酶原活动度（PTA）≥75%或者白蛋白（ALB）≥30 g/L，天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2 倍正常值上限；有效:症状消失或明显好转，TBil ≤5 倍正常值上限，40%＜PTA ＜75%或者ALB≥25 g/L，AST、ALT≤5 倍正常值上限；无效:肝衰竭症状及体征无变化，肝功能及凝血指标未见好转，病情继续加重致死亡或自动出院。（2）治疗前后2 小时检测肝功能、血常规、电解质、乳酸（Lac），每次治疗前后12 小时检查凝血象、PTA，比较治疗前后患者临床症状、TBil、总胆汁酸（TBA）、乳酸、凝血功能、凝血酶原活动度（PTA）、血常规、其他肝功能及电解质指标变化情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用配对t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 45 例患者行双重血浆吸附治疗共73 次，其中存活 33 例，死亡 3 例，9 例因各种原因自动出院。45 例患者DPMAS 治疗显效12 例，有效22例，11 例无效，总有效率75.56%。有效患者症状均有不同程度改善，巩膜及皮肤粘膜黄染明显减轻或消失，精神好转，乏力减轻，食欲增加，腹胀缓解。

2.2 治疗前后胆红素比较 治疗后总胆红素193.29±109.26 μmol/L，直接胆红素 148.19±83.49 μmol/L，分别低于治疗前的271.95±147.92 μmol/L（t=3.655，P=0.0004） 和 201.24±98.66 μmol/L （t=3.507，P=0.0006），差异均有统计学意义。

2.3 治疗前后凝血功能比较 DPMAS 治疗前12 小时 PT 及 APTT 分别为 18.24±9.59 s，65.49±57.64 s，治疗后 12 小时 PT 及 APTT 分别为 21.63±11.63 s，79.68±34.83 s，较治疗前有所延长，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前 12 小时 PTA（51.46±22.12）%，治疗后 12 小时为（46.25±22.46）%，较治疗前有所下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）。第一次DPMAS 治疗前 PTA（49.11±20.22）%，完成最后一次DPMAS 治疗后 PTA 为（57.69±19.57）%，较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 治疗前后血生化及血常规指标比较 DPMAS治疗后患者AST、ALT 较前下降，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后 TBA、ALB 及球蛋白（GLB）较前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后白细胞（WBC）较前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）治疗前后无明显变化。治疗后血钠、血钾、乳酸浓度无明显改变，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 DPMAS 治疗前后血生化及血常规指标变化

2.5 不良反应 DPMAS 治疗期间发生不良反应13例次（17.8%），其中皮肤瘙痒5 例次，皮疹3 例次，轻度发热3 例次，呕吐1 例次，胸闷1 例次，症状均较轻，经对症处理后缓解。未发现局部出血及活动性出血。

3 讨 论

急性肝衰竭是多种因素引起的短期内肝脏发生大块或亚大块坏死，导致出现以黄疸、肝性脑病、出血倾向等主要表现的临床综合征，治疗困难，病死率高[17]。双重血浆分子吸附系统作为人工肝治疗的重要组成部分，通过联合使用2 种吸附剂，特异性清除胆红素，有效清除患者体内各种毒物、毒素，减轻炎症和免疫反应，避免血浆置换可能出现的血浆过敏、感染风险等不良反应，克服血浆用量限制，为急性肝衰竭患者的替代治疗提供更多的选择[17-19]。 血浆分离吸附治疗时，吸附剂不直接与血细胞接触，减小对血液有形成分的破坏，且减少抗凝剂的使用，对凝血因子缺乏的肝病患者具有积极意义。

本研究结果显示，DPMAS 治疗急性肝衰竭效果较好，治疗有效率达到75.56%。大部分患者治疗后症状有不同程度的改善。DPMAS 治疗对转氨酶改善不明显，AST、ALT 在治疗后有所下降，但无统计学意义。每次DPMAS 治疗后总胆红素、直接胆红素及总胆汁酸均较前显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究发现，DPMAS 治疗后血清白蛋白及球蛋白较前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。由于DPMAS 采用中性大孔树脂（HA330-Ⅱ）和离子交换树脂（BS330）两种吸附剂联合进行血浆吸附，主要依靠范德华力、骨架分子筛、静电作用力及亲脂结合性特异性吸附发挥作用，对带电荷的蛋白也有吸附作用，因而治疗后白蛋白及球蛋白较前下降。

DPMAS 治疗能改善急性肝功能衰竭患者凝血功能。本研究中发现全部DPMAS 治疗完成后，患者凝血酶原活动度（PTA）有显著改善。每次治疗前后，患者 PT、APTT 较前延长，凝血酶原活动度（PTA-1）下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑原因为治疗中使用肝素抗凝或无肝素抗凝，影响患者凝血象指标，而当全部DPMAS 治疗完成后，由于患者凝血功能改善，凝血酶原活动度较治疗前有明显升高。

DPMAS 治疗前后患者红细胞、血红蛋白及血小板未见明显变化，治疗后白细胞升高，提示DPMAS对血细胞影响较小。在DPMAS 治疗中，由于灌流器吸附材料的包膜与血液接触，包膜可以激活补体，产生炎症反应[20]，同时DPMAS 治疗可改善患者免疫状态[21-22]，因此炎症反应及免疫状态的改变可能是导致患者白细胞升高的原因。DPMAS 治疗对血乳酸及电解质未见明显影响，提示其安全性良好。

在DPMAS 治疗过程中我们也发现了一些不良反应，包括皮疹、皮肤瘙痒、胸闷、呕吐等，其中皮疹、皮肤瘙痒等考虑与过敏反应相关。DPMAS 灌流器吸附材料的包膜与血液接触时激活补体，使白细胞粘附在毛细血管床上，产生血管活性物质，会导致患者发生过敏反应[20]。在使用小剂量地塞米松或甲泼尼龙静注后症状均缓解。其他胸闷、呕吐等症状考虑主要与原发病相关。

总之，DPMAS 对急性肝功能衰竭治疗效果良好，对内环境影响较小，不良反应轻，对改善肝功能衰竭患者病情和预后具有重要意义，值得临床大力推广。