基于蒙特卡罗模拟的直肠癌术前容积调强放射治疗计划剂量验证

2020-06-08姚凯宁岳海振王若曦王美娇弓健龚丽青张艺宝吴昊

中国医学物理学杂志 2020年5期

姚凯宁，岳海振，王若曦，王美娇，弓健，龚丽青，张艺宝，吴昊

1.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所放疗科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142；2.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所营养科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

前言

自2012年开始，不断有人将机器学习技术应用到放射治疗计划的设计，瓦里安的RapidPlan 就是其中之一。RapidPlan 自应用到放疗计划中以来，在计划设计的质量、效率以及一致性等方面显示出优势。文献［1-2］提示基于先验知识的RapidPlan 模型的直肠癌术前计划相对于人工计划在靶区适形度、靶区均匀性和危及器官限量等方面使患者获益。直肠癌术前所采用容积调强放射治疗（VMAT）计划包含较多影响剂量计算和剂量传递精度与效率的因素，如各向异性解析算法（AAA）精度、剂量率、机架或MLC等机械到位精度、调制指数等［3-4］。鉴于VMAT 计划的复杂性和AAA 在极限条件下，如骨和空腔区域的剂量计算精度较低，患者治疗计划方案在治疗前的验证显得尤为重要［5-6］。研究表明蒙特卡罗模拟是验证临床治疗计划的金标准，可以对临床治疗计划进行术前和术后的验证［7-8］。本研究目的在于比较蒙特卡罗验证模拟与基于RapidPlan 模型的直肠癌术前VMAT 计划三维剂量和剂量体积直方图（DVH）统计学差异，以综合评价智能计划的剂量传递精度。

1 材料与方法

1.1 RapidPlan模型VMAT计划

北京大学肿瘤医院直肠癌术前同步推量SIB VMAT模型的建立方法、统计确认及验证结果详见文献［9-10］报道和中文核心期刊报道［11-12］，现简要总结如下：（1）81 例计划经高年资物理师逐一精修后导入RapidPlan系统进行模型训练，其中处方剂量、解剖结构、布野方式、剂量分布等关键数据被自动提取并拟合成DVH 预测模型；（2）所有计划均设置为单弧（179°～181°）、10 MV光子线、准直器旋转角度设置为5°，在TrueBeam 加速器（Millenium 120 MLC）上完成计划，95%的计划肿瘤靶区（PGTV）及计划靶区（PTV）分别满足50.6 和41.8 Gy 的处方剂量，剂量分次为22次。PTV 和PGTV 体积分别为（1 112.20±205.05）、（172.88±93.88）cc。

1.2 蒙特卡罗模拟

本研究蒙特卡罗模拟系统采用BEAMnnc/DOSXYZnrc软件模拟，文献［9-10］描述了建模过程和模型训练、绝对剂量刻度及其应用相关信息。为了提高模拟效率，本研究BEAMnrc程序采用Varian公司官网提供的TrueBeam加速器铅门以上的机模型生成的相空间文件作为BEAMnrc程序SOURCE 21的入射源，DOSXYZnrc程序采用SOURCE 9（机头BEAM模型）输入源这种共享程序库（shared library）的方式，避免因相空间文件内粒子数较少而被重复使用所造成的非完全独立事件误差［11-12］。由CTcreate产生的egsphant文件中体素大小为0.3 cm×0.3 cm×0.3 cm，入射粒子数设置为5×109，保证剂量计算结果的不确定度控制在＜1%以内。

1.3 实验流程

在Eclipse 13.6 治疗计划系统中将由AAA 计算完成的20 例患者VMAT 计划的RT Plan、RT Dose、RT Image、RT Structure 等以DICOM RT 格式导出并输入蒙特卡罗模拟系统，将模拟得到三维剂量（3D Dose）格式的文件通过Python3.5 程序编辑并存为RT Dose 格式，将RT Dose 文件导入PTW 公司Verisoft（版本号6.2）软件与Eclipse治疗计划的RT Dose文件进行Gamma 3D分析，从而得到该治疗计划的通过率并进行统计学分析。

将蒙特卡罗模拟计算得到的RT Dose 文件通过Python3程序编辑后导入到Eclipse计划系统并统计其DVH，将结果输出为txt格式。运行MATLAB 脚本对Eclipse和蒙特卡罗模拟的DVH结果进行分析，得到20例病例的平均DVH和标准差，PTV/PGTV的均匀性指数（HI）、适形度指数（CI）、Dmax、Dmean、Dmin和膀胱以及股骨头的Dmean、D50%等数据。其流程如图1所示。

1.4 评价策略

对于VMAT 计划的验证，VeriSoft 软件采用Gamma 3D 分析方法评估治疗计划的剂量传递精度。按照临床应用的常规标准，剂量误差设置为3%，距离误差标准为3 mm。将蒙特卡罗模拟的RT Dose 文件作为参考分布。假设γ ≤1 时，该计算点通过；γ ＞1时，该点不通过。VeriSoft 软件提供两种Gamma 3D评估分析方法，即Local Dose 和Max Dose。依据Gamma 分析公式判断，Max Dose 方法限制条件较为宽松，通过率相对较高，尤其是对于低剂量区。Local Dose 方法则对于小区域的剂量较为敏感。本研究采用Max/Local Dose、3 mm/3%的评估策略，并且不考虑小于最大剂量10%的低剂量区。

靶区的HI、CI分别由以下公式获得：(D2%-D98%)/D50%，CI=V100%Rx/Vtarget；其中Dx%表示百分之x的体积对应的剂量；V100%Rx表示处方剂量所包括的体积，Vtarget表示靶区的体积。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 21.0软件对实验数据进行均值分析，对每组数据进行正态性检验（Kolmogorov-Smirnova检验），P＞0.05为数据符合正态分布，采用配对样本T检验，反之采用相关样本非参数检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。数据的图表统计学分析则利用Matlab 2016b和SigmaPlot 10.0软件完成。

图1 实验流程图Fig.1 Flowchart of the experiment

2 结果

2.1 Gamma 3D分析结果

采用PTW公司VeriSoft软件对TPS和蒙特卡罗模拟产生的RT Dose文件进行Gamma 3D分析，以蒙特卡罗模拟结果作为参考分布，Max/Local Dose（3 mm/3%）两种评估策略结果及其差值如图2所示。两种评价策略的均值±标准差分别为97.58%±0.47%、92.46%±1.76%；对上述数据做一致性相关系数分析，Kolmogorov-Smirnova正态性检验P值分别为0.200、0.177，均大于0.05，服从正态分布；对两组数据做配对样本T检验，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

图2 20例计划两种评估方式通过率及差值比较Fig.2 Comparison of passing rates and differences among 20 plans evaluated by different methods

2.2 Gamma 3D评估细节

VeriSoft软件对于Gamma 3D 分析具有分级对比的功能，评价区间分别为10%、30%、50%、70%、80%、85%、90%、95%、100%，其中50%表示剂量值大于最大剂量点50%的所有剂量点；其中小于最大剂量点10%的体素不参与评估。对于同一个病人，两种评估方式（Max/Local）各Level 参与评估的Voxel 相同，结果如图3所示。10%～30%的低剂量区占总评估体素比值的均值±标准差为48.89%±2.28%，因此低剂量区的通过率影响全局通过率；另一方面，100%的点只有一个，对于全局通过率的影响可以忽略不计。

2.3 平均DVH

图4为20 例治疗计划TPS 与蒙特卡罗模拟结果的平均DVH 与标准差。根据RTOG 0822 报告，两组治疗计划的HI、CI、Dmean等参数详见表1。对表中数据做正态性检验（Kolmogorov-Smirnova检验），对于两组数据均符合正态分布（P＞0.05）的项目行配对样本T检验，不符合正态分布（P＜0.05）的项目行相关样本非参数检验，其显著性如表1所示。

3 讨论

图3 不同等剂量区参与评估体素和通过率对比Fig.3 Comparison of voxels and passing rates at different isodose areas

图4 20例患者TPS和蒙特卡罗计算结果的平均DVH及标准差对比Fig.4 Comparison of mean DVH and standard deviations of 20 plans between TPS and Monte Carlo calculation

放射治疗计划方案的质量控制是验证计划系统计算精度和加速器剂量传递精度的关键，质控方法分为3 类：一类是基于验证设备，如基于探测器的绝对剂量验证、基于胶片的二维剂量验证、基于二维电离室矩阵（PTW Array/IBA Matrixx 等）的二维或配合4D 模体和剂量重建的三维剂量验证［13］等；另一类是基于更为精确的算法验证，如Mobius 利用卷积迭代算法（CCC）重新计算临床治疗计划，还可以根据计划执行后产生的logfile 文件重建三维剂量，获取DVH 对比和Gamma通过率［14］等数据；第三类是基于出口剂量测量和三维剂量重建的方式，基于Matrixx和/或升级版Dolphin 等出口剂量测量工具和基于Compass 软件与CCC 重建三维剂量的验证方式。以上3 类均属于前瞻性离线剂量验证，目前有关基于EPID 射野剂量图像的Portal Dosimetry（PD）技术做治疗计划质量控制与质量保证的研究较多，主要包括对患者每日QA自动化系统的敏感性研究［15-16］和基于PD 技术进行载体剂量验证软件的测试评价［17-18］。文献［19］讨论了基于EPID的载体剂量验证软件的测试与评价，局部剂量测量点的剂量对比偏差满足Gamma 分析3 mm/5%或3 mm/3%的评估标准，通过率可达到92%。

表1 20例RapidPlan模型治疗计划与蒙特卡罗模拟计算结果剂量学统计分析Tab.1 Dosimetric statistical analysis between RapidPlan plans and Monte Carlo simulations

蒙特卡罗算法是剂量计算的金标准，是一种前瞻性和回顾性的剂量验证方式，可以利用治疗计划参数计算三维剂量，属于单纯的治疗计划算法层面的验证；而基于logfile文件的验证加入了机械到位误差［20］，属于回顾性的剂量验证方式，本研究采取第一种验证方式。Gamma 3D 通过率依赖于评估标准、低剂量阈值、Max Dose 评估方式和Local Dose 评估方式等因素。评估标准常规分为3 种：1 mm/1%、2 mm/2%、3 mm/3%，本研究选取标准为3 mm/3%；随着低剂量阈值的降低，通过率下降［21］，本研究定义低剂量阈值为小于最大剂量点10%的体素不参与评估；Max Dose，即全局归一，指采用全局最大剂量点；Local Dose，即局部归一，指采用当前计算像素的最大剂量点。本研究利用蒙特卡罗算法对基于先验知识的RapidPlan 模型优化得到的直肠癌术前VMAT计划进行剂量验证，结果显示按照Gamma 3D（3 mm/3%，suppress 10%）的评估标准，Max Dose 评价策略通过率均高于Local Dose方式，且差异具有统计学意义，其中有一例患者Local Dose 方式通过率低于90%，但是靶区和危及器官的剂量都可以满足临床的治疗要求。因此对于Gamma 3D的评估标准，本研究推荐使用Max Dose的评价策略。对于不同等剂量区域的通过率及参与评估剂量点的统计分析表明，低剂量区所占权重较大，对整体通过率影响也较大。

20 例患者蒙特卡罗模拟和RapidPlan 模型的平均DVH 和标准差以及剂量学统计学分析显示，蒙特卡罗模拟结果DVH曲线较高，且靶区的标准差较大，显示两种计算结果的差异性较大。蒙特卡罗模拟结果具有较好的靶区HI和CI，除靶区的Dmin外，靶区的Dmean、Dmax均大于RapidPlan 模型计划，表明治疗计划系统所采用的AAA在对于靶区各评估参数有不同程度的低估和高估。而对于危及器官D50%、Dmean等参数均具有类似的差异，但均满足临床要求。

本研究进一步的研究方向为利用logfile 文件和治疗过程中得到的CBCT图像进行三维剂量重建，分析靶区和各危及器官动态的体积变化和剂量分布情况，为临床治疗方案的修订提供参考。